含有能与水结合赋形剂的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一固体药物组合物，该组合物含有重量百分比低于７％的油或油性物质，小剂量的活性组份，和一可与水结合的，不溶于水的，不交联的聚合物赋形剂，该赋形剂的平均颗粒尺寸大于１５０μｍ。该组合物可通过一简单方法获得，方法包括，将可与水结合的，不溶于水的，不交联的聚合物赋形剂与活性组份混合，该活性组份溶解或分散于油或油性物质中，其水分散体中或水中。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有一种能与水结合的，不溶于水的，不交联的，其油或油性物质重量百分比低于7％的聚合物赋形剂的固体药物组合物，以及该固体组合物的制备方法。许多固体药物组合物在现有技术中是已知的，如Gennaro等的标准参考书，Remingtonis Pharma—ceutical Sciences，(第18版，Mack Publishing Company，1990，特别参考第8部分，第89章药物制剂及其制造)。通常的片剂或胶囊是由含有活性组合物和添加剂或赋形剂的颗粒制成。这些赋形剂包括稀释剂，粘合剂，助流剂，润滑剂，以及类似物质。制备片剂的普通方法为湿法制粒，干法制粒和直接压片。这些方法各有其缺点，特别是配方采用小剂量的活性组合物时。例如，湿法制粒中的活性组合物通常溶解或分散于液相，其通常为造成环境问题的有机溶剂。干法制粒中采用小剂量的活性组合物时，极难使活性含量均匀。直接压片法并非普遍适用，只有在具备形成优良片剂的物理要求，特别是具备良好的附着和流动性能组份才能用。只有极少数组份具备所需性能。由于提高造片操作效率和采用最少占地面积和劳动以降低费用的显著优点，因此需要一种非常简单的方法制备用于片剂和胶囊的载药载体颗粒。另外，若将小剂量的有效组份压缩于片剂中，含出现含量不均的问题。现有的采用小剂量活性组份制备片剂的方法存在复杂性，环境问题、或缺乏再生产能力的缺陷。由Vervaet等披露了一种改进方法(Int.J.Pharmaceutics 108(1994)207—212)，由微晶纤维素Avicel PH—101和PEG—40氢化蓖麻油制备丸剂。这些组合物含有7—21％的氢化蓖麻油和颗粒尺寸相当小的微晶纤维素，并需经制粒、压制成形和球化而获得丸剂。PCT专利申请WO 94/23700也披露了含有Avicel PH—101的组合物。I.Ullah等(Pharmaceutical Techology，1987年9月，48—54)和C—M Chen等(Drug Development and In-dustrial Pharmacy，16(3)，1990，379—394)披露了另一种需经制粒的方法。根据这些方法通过将药物和一干粘合剂(如能将残存水分吸收的微晶纤维素)混合而获得一种湿活性化干制粒法。EP598，337披露了含有具备水膨胀性但非水溶性的交联的聚合物和油的药物组合物。但这些组合物的流动性不充分。本专利技术提出一种用于获得载药载体颗粒的溶液，无需经制粒步骤，即采用一种固体药物组合物，该组合物含有重量比低于7％的油或油性物质，小剂量的活性组份及一种不溶于水的，不交联的聚合赋形剂，该赋形剂能与水结合，平均颗粒尺寸大于150μm。将能与水结合的，不溶于水的，不交联的聚合物赋形剂为加入剂量单元中以提高该混合物和生成的剂量单元的的体积的稀释剂。本专利技术的优选稀释剂为具有吸水性能的载体材料，用于混合含有溶解或分散的小剂量活性组份的乳化体或油相。优选的载体材料为不溶于水的纤维素或淀粉，如非晶或微晶纤维素或附聚淀粉，或其混合物。载体材料的平均颗粒尺寸大于150μm(微米)，优选至少180μm。载体材料由典型组成为重量百分比20—99％的所得药物组合物制成，该组合物含有除可与水结合的载体材料之外的任何适用的药物活性辅料。辅料包括填充剂，稀释剂，崩解剂，粘合剂，着色剂，润滑剂，及其类似物质。优选的可与水结合的，不溶于水的，不交联的聚合物赋形剂为适于商业用途的Avicel PH—200。含有活性组份的油或油性物质的优选溶点低于40℃。优选的药物组合物含有重量为0.005—5％剂量的活性组份。活性组份可为任何活性组份，优选甾族化合物。优选的甾族制剂由孕激素、雌激素和其混合物中选出。更优选的孕激素是从甲烯甲炔诺，3-酮-甲烯甲炔诺Org 30659(17a-17-羟基-11-亚甲基—19降孕—4，15-二烯-20-炔-3-酮)，左旋甲基炔诺酮和孕二烯酮中选出的，雌激素是从乙炔雌二醇(EE)，雌二醇和炔雌甲醚中选出的。通常使用孕激素和雌激素的混合物。最优选片剂含有甲烯甲炔诺或乙炔雌二醇或其混合物。其它适用的活性组份例如有左旋甲状腺氨酶，甲状腺素，洋地黄毒甙和地高辛。用于使孕激素和雌激素溶解或悬浮的油类可源自天然、半合成或全合成。来自植物的固定油类主要含有(混有)甘油酯类。例如花生油，蓖麻油，芝麻油，分馏椰子油(饱和植物脂肪酸甘油酯)，油酸乙酯，玉米油，Gelucire(部分甘油酯和聚缩甘油脂肪酸)，及其类似物质。其它适用的液相为液体石蜡，二甲基硅油，甘油三乙酸酯，单-或双-甘油酯和聚乙二醇的酯类，丙二醇，聚甘油，甘油，或甘油基。油或油性物质含量的典型组成为低于用于片剂或胶囊的混合物重量的7％，优选低于4％，更成选为从0.1至4％。活性化合物亦可含于油性物质和水中。乳化体为该类混合物一例。如油含量为0％(即组合物中不含油)，优选使用水溶液或活性组合物的分散体。可应用已知的技术和成份制备含有活性化合物，油，油性物质和任选水的适用的混合物。乳化剂可为增粘剂类如糖，聚乙二醇，明胶，羟丙基纤维素(HPC)，支链淀粉，淀粉，羧甲基纤维素(CMC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙烯吡咯烷酮，树胶类如阿拉伯树胶和瓜耳胶，纤维素骨架和淀粉骨架的材料，及其类似物质。用于稳定乳化体的还有具有离子源性质的乳化剂(十二烷基硫酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，溴代十六烷基三甲基鎓)和具有非离子源性的乳化剂〔甘油单硬脂酸酯，甘油单油酸酯，脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span类)，聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸醚(Tween类，聚山梨酸酯)，PEG-脂肪酸酯(如硬脂酸-50-聚烃氧基酯)，PEG-脂肪醇醚(Cetomacrogol类)及其类似物质〕。此处可以避免液相(含活性化合物)的组合物和组分浓缩物在搅拌中与载体材料的附聚过程。例如通过加入高浓缩的增粘乳化剂造成的附聚会引起混合物流动性不够理想。因此应当避免任何附聚反应。能与水结合的，不溶于水的聚合物赋形剂和所应用水的数量之比优选应高于5∶1，更优选高于10∶1，这样一方面为了避免流动性的减弱，另一方面避免了干燥步骤。能改善流动性的材料属于助流剂，例如，在配方中加入二氧化硅，十二烷硫酸镁，氧化镁可降低微粒间的摩擦并可减少在压片过程中材料从较大孔隙向较小孔隙流动所产生的问题。含有孕激素的组合物可进一步含有着色剂，崩解剂，润滑剂，可改善药物释放特性的赋形剂和其它添加剂。本专利技术制备固体药物组合物的方法的特点在于可将小剂量的活性组份溶解或分散于油或油性物质中，水分散体中，或水中，然后与可与水结合的，不溶于水的，不交联的聚合物赋形剂混合，该赋形剂的平均颗粒尺寸大于150μm。其后该固体药物组合物可与更多的能与水结合的，不溶于水的，不交联的聚合物赋形剂或其它任何适宜的药物活性辅料进行任意混合，则所得的固体组合物可被任意压制成片剂或填充入胶囊。本专利技术中制备方法的优点在于其简单和安全。活性物质优选地悬浮、分散、乳化或溶解于油或油性物质中，然后用混合器将该液体与可与水结合的，不溶于水的，不交联的聚合物赋形剂相混合。未必需干燥。可任意加入助流剂以改善流动性，如加入氧化硅。通常混合液未必需加入润滑剂，可直接用于压制片剂或制造胶囊。未本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体药物组合物，该组合物含有：重量百分比低于７％的油或油性物质，及剂量的活性组份，及一可与水结合的，不溶于水的，不交联的聚合物赋形剂，该赋形剂的平均颗粒尺寸大于１５０μｍ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P哈恩，HGM波尔斯詹森，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]