一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式Ⅰ化合物及其药用盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同，每个代表一个氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基； Ｒ↑［３］表示氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］脂酰基、脂环酰基、芳酰基、杂环酰基、芳脂酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基或芳烷氧羰基； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可相同或不同，每个代表一个氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起表示一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基； ｎ是１、２或３； Ｗ代表－ＣＨ↓［２］－，＞ＣＯ或ＣＨ－ＯＲ↑［６］基团（其中Ｒ↑［６］代表Ｒ↑［３］所定义的任何原子及基团，并且其可以与Ｒ↑［３］相同或不同）； Ｙ和Ｚ可相同或不同，每个代表一个氧原子或亚氨基（＝ＮＨ）。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一些可以用来治疗某些病症从而防止或减缓非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)发作的化合物。更具体地说，本专利技术涉及一种实施方案，其是给予患者某些已知的噻唑烷二酮衍生物及相关的抗高血糖药物用来治疗诸如多囊性卵巢和妊娠性糖尿病综合症等具有发展成NIDDM的高度危险性的病症，从而防止或减缓NIDDM或其导致的并发症的发作糖尿病是一种世界范围内最为流行的慢性疾病，其对患者及其家属乃至社会都造成巨大的负担及财政花费。不同类型的糖尿病具有不同的病因学及发病机理。例如，糖尿病是一种糖代谢障碍，其特征是高血糖血症及糖尿，其起因于胰岛素产生或利用的不足。NIDDM(也称II型糖尿病)是一种形式的糖尿病，其主要发生于具有可以利用的足量胰岛素，但是在胰岛素介导的利用过程中及葡萄糖在外周组织的代谢中有缺陷的成年患者中，明显NIDDM的特征为3个主要的代谢异常对胰岛素介导的葡萄糖处置的抵制，营养素刺激的胰岛素分泌损伤及由肝脏产生过多的葡萄糖。已表明，在一些患有糖尿病的患者中，遗传因素导致编码胰岛素和/或胰岛素受体和/或胰岛素介导的信号转导因子的基因发生突变，因此导致了不起作用的胰岛素和/或胰岛素介导作用，从而破坏了葡萄糖的利用率及代谢。报道指出胰岛素的分泌通常在初期增加，可能是对胰岛素耐受的补偿。已发生NIDDM的患者即是如此，因为其的B-细胞最后不能维持足够的胰岛素分泌来补偿胰岛素耐受。B-细胞不发挥作用的机制尚未确定，但是其可能是与因外周胰岛素耐受引起的B-细胞上的长期需求和/或高血糖血症有关。B-细胞不发挥作用也可以以独立的、内在的缺陷发生在“前糖尿病”的患者中。NIDDM通常从一些危险性人群发展而来，一种这样的人群是患有多囊性卵巢综合症(PCOS)的人群。PCOS是育龄妇女中最常见的内分泌障碍。这种综合症的特征是雄激素过多症和失调的促性腺激素分泌，其可导致少或不排卵。近来盛行的评价表明，年龄在18-44岁的5-10％妇女(约5百万妇女，根据1990年人口调查)患有雄激素过多，长期不排卵和多囊性卵巢的综合症。尽管对其原始记载已有50多年，但是该综合症的病因学仍不清楚。生化轮廓、卵巢形态学及临床特征都没有特别说明，因此，其诊断仍是诸如雄激素分泌瘤、库欣氏综合症及后期发作的肾上腺性征综合症等病症的结论之一。PCOS与极度胰岛素耐受有关，其导致实质性高胰岛素血症。作为胰岛素耐受的结果，PCOS妇女有发展为NIDDM的高度危险性。常见于PCOS妇女中的多毛症、痤疮及脱发即为雄激素过多症的临床表现。月经失调及不育症是与失调的促性腺激素分泌有关的卵巢机能障碍导致的结果。雄激素过多(可能通过雄激素最后转化为雌激素)也在PCOS中干扰促性腺激素释放起着重要作用。关于PCOS和胰岛素耐受之间的关系有两种主要的假说1)雄激素产生胰岛素耐受或2)高胰岛素血症产生雄激素过多症。根据第一种假说，合成的雄激素能增加妇女中胰岛素水平。但是，在患有微黑棘皮症(其为胰岛素耐受的制造者)的PCOS妇女中，卵巢切除术降低了睾酮水平，但是并不改变胰岛素耐受。另外，用长效GnRH激动剂治疗PCOS妇女使血浆睾酮水平及雄甾烷二酮水平降至正常妇女的范围内，但是并不改变葡萄糖的耐受，胰岛素水平或胰岛素的作用。因此，尽管某些合成雄激素对胰岛素敏感性有中等的作用，担天然雄激素并不产生胰岛素的耐受(在PCOS范围内)。相比较而言，有一些迹象支持后者高胰岛素血症产生雄激素过多症的假说。首先，各种病因学(从胰岛素受体突变到自身免疫性胰岛素耐受)的极度胰岛素耐受与卵巢雄激素过多症有关。其次，在PCOS妇女的体外和体内，胰岛素可以直接刺激卵巢雄激素的分泌。再次，应用二氮嗪10天而降低的胰岛素水平可导致PCOS妇女中睾酮水平的显著降低。胰岛素并不改变促性腺激素的释放，而是似乎直接作用于卵巢。但是，在正常排卵的妇女中没有观察到这些作用，其可能是多囊性卵巢的变化是这些胰岛素作用的必要条件。PCOS中的胰岛素耐受从属于胰岛素受体介导的信号转导的显著减少以及脂肪细胞GLUT4含量的中度的但是明显的降低。在许多PCOS妇女中，胰岛素受体信号的减少是体内胰岛素受体磷酸化异常的结果。PCOS中胰岛素耐受的程度类似于NIDDM及肥胖中的程度。但是，与其它常见的胰岛素耐受状态相比，胰岛素耐受的分子机制似乎在PCOS中有所不同。在摄取脂肪细胞葡萄糖中，胰岛素剂量-反应曲线的右移在PCOS中比在肥胖症中更为明显。另外，脂肪细胞胰岛素敏感性及反应性的降低明显与NIDDM或肥胖症患者的高胰岛素血症、糖血和/或肥胖有关，其中胰岛素耐受独立于PCOS的这些参数之外。最后，在NIDDM或肥胖症中没有发现胰岛素受体自身磷酸化的持续异常现象。NIDDM也从一些具有妊娠性糖尿病(GDM)危险性的人群发展而来。妊娠通常与对胰岛素介导的葡萄糖处置的进行性耐受有关。事实上，晚期妊娠中的胰岛素敏感性低于几乎任何其它生理状态。胰岛素的耐受被认为是在很大程度上通过循环性激素如胎盘催乳激素，孕酮和皮质醇调节，这些激素在怀孕期间都增加。对于胰岛素的耐受，胰腺B-细胞对妊娠晚期通常增至近3倍的葡萄糖有反应，这一反应可以使循环性葡萄糖水平中胰岛素耐受的效应降为最低。因此，妊娠提供了一种B-细胞补偿胰岛素耐受的能力的主要“应力试验”。怀孕期间对胰岛素作用及B-细胞机能的研究表明，在第三个3个月中，患有中度GDM的妇女与没有糖尿病的孕妇有相同程度的胰岛素耐受。但是，在第二个3个月及妊娠后的研究表明，患有GDM的妇女与怀孕期间保持正常葡萄糖耐受的妇女相比有某些程度的胰岛素耐受。将其一起考虑时，所得的数据表明，发生GDM的孕妇的胰腺B-细胞可能遇到了两种类型的胰岛素耐受1)中度、潜在的及可能是遗传性的胰岛素耐受，其甚至可以存在于没有怀孕的妇女中；2)发生于所有妇女怀孕期间的显著的、生理性(可能是激素介导的)胰岛素耐受。有数据表明，在第三个3个月期间(此时所有的妇女都有胰岛素耐受)，患有GDM的妇女区别与正常孕妇的主要特征是胰腺B-细胞的功能。大多数妇女患上GDM是由于她们的胰腺B-细胞在胰岛素耐受面前不能维持增加的胰岛素分泌。这种无能非常类似于对NIDDM患者进行的长期研究中所观察到的B-细胞缺陷，以下事实可以解释为什么患有GDM妇女会有如此高的患NIDDM危险性患有GDM的妇女的B-细胞当其面临严重或长期胰岛素耐受时将会代偿失调。另外一些被认为具有发展为NIDDM危险性的人群为患有综合症X的人群；伴发高胰岛素血症的人群患有胰岛素耐受(特征是高胰岛素血症及对外原性胰岛素没有反应)的人群；以及患有异常胰岛素和/或与过量循环性糖皮质激素、生长激素、儿茶酚胺、胰高血糖素、甲状旁腺激素有关的葡萄糖病症迹象及其它胰岛素耐受状态的人群。对NIDDM治疗的失败可以导致死亡，其是由于心血管疾病和其它糖尿病并发症(包括视网膜病、肾病和外周神经病)。多年来对NIDDM的治疗是以结合饮食和锻炼而降低血糖为目的。换句话说，NIDDM的治疗包括口服低血糖药物，例如单独服用磺脲或者与胰岛素的注射相结合。近年来，α-葡糖苷酶抑制剂(如carboys)已表现出可有效地降低饭后升高的血糖(Lefevre，et al.，Drugs1992；4429-38)本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：T·安东希，D·洛克伍德，R·诺里斯，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：
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