一种通过施用下式（１）的化合物，降低患者血浆胆固醇水平的方法， ＊＊＊ 其中： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４各自是Ｃ１－Ｃ６烷基； Ｚ是硫－、氧－或亚甲基； Ａ是Ｃ１－Ｃ４亚烷基；以及 Ｒ５是Ｃ１－Ｃ６烷基或者－（ＣＨ２）ｎ－（Ａｒ） 其中的ｎ是整数０、１、２或３；且Ａｒ是未取代的或由一个至三个选自由羟基、甲氧基、乙氧基、氯－、氟－或Ｃ１－Ｃ６烷基所组成基团的取代基取代的苯基或萘基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
冠心病(CHD)仍然是发达国家中引起死亡的首要原因。虽然近年来CHD死亡率有所下降，但在美国每年由CHD引起的死亡超过500,000例。人们估计美国直接和间接用在CHD上的费用一年有1000多亿美元。造成CHD最主要的原因是粥样硬化，这种疾病表现为类脂化合物在动脉管内壁沉积，造成动脉通道狭窄并且最终使脉管系统变硬。表现在粥样硬化中主要的临床并发症是局部缺血心脏病，人们认为粥样硬化开始是动脉内皮的局部损伤，接着动脉平滑肌细胞随着类脂化合物的沉积从中间层扩散到内层并且泡沫细胞在损伤中积累。随着粥样硬化斑的发展，越来越多的血管逐渐闭塞并且可能最终导致局部缺血或者梗死。因此，给所需抑制粥样硬化的患者提供一种抑制其粥样硬化进程的方法是人们所希望的。血胆固醇过多是与CHD有关的重要危险因素。例如，1984年12月国家健康舆论发展联合会小组委员会(Nationl Institute ofHealth consensus Development Conference Panel)得出的结论是降低血浆胆固醇水平(特指低密度脂蛋白胆固醇的血液水平)将明显地减小由CHD引起心脏发病的危险性。血清脂蛋白在循环系统中是类脂化合物的载体。根据它们的密度分类乳糜微粒、特低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒主要参与将饮食中甘油三酯和胆固醇从肠运输到脂肪组织和肝。VLDL将内源合成的甘油三脂从肝输送到脂肪及其它组织中。LDL将胆固醇运输到外周组织并在这些组织中调整内源胆固醇水平。HDL将胆固醇从外周组织运输到肝。动脉内壁胆固脂几乎完全从LDL中衍生(Brown和Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223(1983)；Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980))。低水平LDL的患者，很少见到粥样硬化的发展。因此，给患有血胆固醇过多或处于发展成血胆固醇过多危险中的患者提供一种降低其血浆胆固醇的方法是人们所希望的。高胆固醇水平还和许多疾病病症相关，包括再狭窄、心胶痛、脑动脉硬化及黄瘤。给患有再狭窄、心胶痛、脑动脉硬化、黄瘤及其它和高胆固醇水平有关的疾病病症、或者处于发展成这些病症危险中的患者提供一种降低其血浆胆固醇的方法是人们所希望的。本专利技术涉及利用某些2，6-二烷基-4-甲硅烷基-苯酚以降低血胆固醇过多患者的胆固醇水平。本专利技术还涉及利用某些2.6-二烷基-4-甲硅烷基-苯酚以使患有再狭窄、心胶痛、脑动脉硬化、黄瘤及其它和高胆固醇水平有关病症的患者其胆固醇水平有所降低。本专利技术涉及一种通过施用下式(I)的化合物以降低患者血浆胆固醇的方法 其中R1、R2、R3和R4各自是C1-C6烷基；Z是硫-、氧-或亚甲基；A是C1-C4的亚烷基；以及R5是C1-C6烷基或者-(CH2)n-(Ar)其中的n是整数0、1、2或3；且Ar是未取代的或由一个至三个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自由羟基、甲氧基、乙氧基、氯-、氟-或C1-C6烷基组成的基团。本文所用的术语“C1-C6烷基”指由一个到六个碳原子组成的直、支或环状构型的饱和烃基。包括在这个术语范围内的有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环己基等等。另外，术语“C1-C4”亚烷基指由一个到四个碳原子组成的直或支状构型的饱和双价烃基。包括在这个术语范围内的有亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2亚丙基、1，3-亚丁基、1，4亚丁基等等。那些其中R5是-(CH2)n-(Ar)基团的实例中，“-(CH2)n-”部分表示直链构型的饱和双价烃基。术语“n”定义为整数0、1、2或3。因此“-(CH2)n-”部分代表键、亚甲基、1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。“-(Ar)”部分代表定义为取代或未取代苯基或萘基的芳香基。那些其中-(Ar)部分是取代芳香基的实例中，苯基或萘基可以在被氢原子占据之外的任何位置上携带1至3个取代基。取代基选自由羟基、甲氧基、乙氧基、氯-、氟-和C1-C6烷基组成的基团。具体地说包括在术语“-(CH2)n-(Ar)”范围内的有苯基；萘基；苯基甲基；苯基乙基；3，4，5-三羟苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，4，5-三乙氧基苯基；4-氯苯基；4-甲基苯基；3，5-二叔丁基-4-羟苯基；4-氟苯基；4-氯-1-萘基；2-甲基-1-萘基甲基；2-萘基甲基；4-氯苯基甲基；4-叔丁基苯基；4-叔丁基苯基甲基等等。利用本领域普遍技术人员公知和理解的方法和工艺制备式(I)的化合物。方案A表示制备其中Z是硫-或氧-的式(I)化合物的一般合成方案，其中所有的取代基除非有另外指示皆-如前定义。方案A Z ′＝S或OX ＝氯，溴，或碘一般说来，将结构2的适宜的2，6-二烷基-4-巯基苯酚或2.6-二烷基氢醌(或者适当被护的衍生物)用非亲核碱例如氢化纳或碳酸钾，和适宜的结构3的卤亚烷基硅烷例如适宜的氯亚烷基硅烷，在合适的非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，或在含水溶剂如水/2-丁酮中反应，可以制备出结构1a的酚。用于方案A略述的一般合成过程中的起始原料对本领域普遍技术人员来说很容易得到。例如，用于其中Z是硫的各种式(I)化合物的某种酚类起始原料，如2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚在US专利3,576,883、US专利3,952,064、US专利3,479,407和JP专利申请73-28425中有所描述。此外，用于各种式(I)化合物的甲硅烷基起始原料，如(三甲基甲硅烷基)-甲基碘、(三甲基甲硅烷基)甲基溴、(三甲基烷基)甲基氯、(1-氯丙基)三甲基硅烷在Synthesis4，318-319(1988)和J.Am.Chem.Soc.105，5665-75(1983)中有所描述。结构2化合物的1-苯酚官能团可以和结构3的化合物在反应条件下反应，在这种情况下可以用本领域中公知和理解的常规苯酚保护剂保护结构2化合物的1-苯酚官能团。对本领域普遍技术人员来说特定保护基团的选择和使用是公知的。一般来说，应当选择那些在接着发生合成过程的期间足以保护上述苯酚以及在不会引起所需产物降解的条件下能很容易除去的保护基团。适宜的苯酚保护基团的实例有醚，如甲氧基甲基、2-甲氧乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基和苄基；甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基；酯，如乙酸酯和苯甲酸酯；碳酸酯，如碳酸二甲酯和碳酸苄酯；还有磺酸盐，如甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。当R1和R2各自是叔丁基时，方案A的反应可以适宜不通过保护1-苯酚官能团而完成。下面的实施例表示如方案A中描述的典型合成反应。应当清楚这些实施例仅是阐明而没有任何限制本专利技术范围的意图。下面所用的符号所指定的意思是“g”指克；“mmol”指毫摩尔；“ml”指毫升；“bp”指沸点；“℃”指摄氏度；“mmHg”指毫米汞柱；“mp”指熔点；“mg”指毫克；“μm”指微摩尔；“μg”指微克。实施例12，6-二叔丁基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚将2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚(2.4g，10mmol)、碳酸钾(1.4g，10mmol)、氯甲基二甲基苯基硅烷(1.9g，10mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)混合并在氩气本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：SJT马欧，MT耶兹，RA帕克，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：
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