含微粉化奈必洛尔的组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及含有微粉化式（Ⅰ）的奈必洛尔为活性成分的药物组合物及所述组合物的制备方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含微粉化固体形式的奈必洛尔(nebivolol)或其可药用酸加成盐为活性成份的药物组合物及制备所述组合物的方法。奈必洛尔是(±)-〔R*〔S*〔S*-(S*)〕〕〕-α，α ’-〔亚氨基二(亚甲基)]双-〔6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇〕的通用名称。奈必洛尔的通式如式(I)所示。式(I)结构有四个立体源中心，每个都以星号表示。 奈必洛尔是两种对映体的等量混合物，这两种对映体分别具有SRRR-和RSSS-构型。SRRR-构型是指SR3-奈必洛尔(d-奈必洛尔)，RSSS-构型是指RS3-奈必洛尔(1-奈必洛尔)。SR3-奈必洛尔在体外和体内都是有效的选择性β1-肾上腺素能拮抗剂。奈必洛尔不同于其它的β-肾上腺素能拮抗剂，因为它快速降低自发性高血压大鼠的血压，降低麻醉狗的总外围血管阻力并增加心搏动量。这些血液动力学作用主要可归因于RS3-奈必洛尔。还发现RS3-奈必洛尔是一系列抗高血压剂的增强剂，所述高血压剂例如氨酰心宁、心得安、哌唑嗪、肼苯哒嗪，并且令人感兴趣的是它还是其自身对映体，即SR3-奈必洛尔的增强剂。几项临床试验也表明了奈必洛尔作为β1-选择性β-阻断剂和抗高血压剂的可能性。EP-0,145,067对用于治疗/或预防冠状动脉血管系统疾病的2，2’-亚氨基二乙醇衍生物进行了一般性描述。EP-0,334,429描述了包括奈必洛尔的〔亚氨基二亚甲基〕双〔3，4-二氢-2H-1-笨并吡喃-2-甲醇〕衍生物。奈必洛尔可按照EP-0,145,067中所述方法和EP-0,334,429中更具体描述的方法进行制备。奈必洛尔具有碱性，可通过用适宜的酸处理转化成其可药用酸加成盐的形式。适宜的酸是例如无机酸，如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸等)和硫酸、硝酸、磷酸；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。本专利技术中优选的酸加成盐是盐酸加成盐。本专利技术的药物组合物是固体或半固体药物组合物。有意义的固体药物组合物是，例如粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂等。术语“半固体药物组合物”指主要由固体活性成份分散在(高)粘性配制剂中组成的药物组合物。有意义的半固体药物组合物是，例如栓剂、乳剂、胶凝剂和软膏剂等。有意义的固体药物剂型是单一单位剂型，即非多颗粒剂型。本专利技术范围内优选的固体剂型是片剂。本领域专业技术人员在研究组合物时须考虑片剂的特点。片剂的具体特点是形状、崩解时间，以及尤其是硬度。口服是药物施用的一般优选途径，因为该途径特别方便并且易于为患者所接受。对于制备药物组合物领域的专业技术人员而言，要制备一种具有所有完美特性的固体口服剂型有时也构成一系列的挑战。为产生药效，药物须在服用后可接受的时间内在患者血液中达到适宜浓度。换言之，药物必须具有可接受的生物利用度。影响药物口服后的生物利用度的一个很重要的因素是溶解，即药物的溶解率，尤其是在胃液中的溶解率。据知，在37℃下，本专利技术固体药剂在0.1N HCl中45分钟内至少溶解75％。所述溶解是按照下文实施例5中描述的测试方法进行测定的。所述测试方法类似于药典中所述的方法，如美国药典XXII(U.S.Pharmacopoeia XXII)。开发药物组合物领域的专业技术人员面临制备适于口服的固体剂型，以使式(I)化合物具有可接受溶解率的问题。并且，所述本领域专业人员受到其它限制性条件的束缚。由其开发的药物组合物将以工业规模进行制备并须符合内在和外在质量控制要求。当奈必洛尔盐酸盐是普通结晶形式时，其口服由于极差的溶解性而受到阻碍。在提高奈必洛尔盐酸盐生物利用度的研究过程中，该产物是微粉化的。不幸的是，如在实施例3所见的一样，微粉化奈必洛尔盐酸盐的溶解甚至比其普通结晶形式更差。然而，本专利技术者意外地发现当将微粉化的奈必洛尔盐酸盐配入如下文所述的、用本领域已知配制剂配制的组合物中时，它具有适宜的溶解性并达到内在和外在质量控制要求。因此，本专利技术提供了一种特别有益的奈必洛尔盐酸盐配制方法。如此，本专利技术提供了一种具有适宜溶解性的药物组合物，更具体地说提供了一种包含微粉化奈必洛尔盐酸盐的固体药剂口服药物组合物。微粉化的奈必洛尔盐酸盐可采用本领域已知的方法进行制备，例如，在适宜研磨机上进行研磨和通过适合筛子过筛。所述微粉化物的比表面积至少应为约23×103cm2/g(2.3×103m2/kg)，优选地该比表面积量应大于25×103cm2/g(2.5×103m2/kg)，更优选大于28×103cm2/g(2.8×103m2/kg)，最优选大于31×103cm2/g(3.1×103m2/kg)。依据本专利技术，微粉化奈必洛尔盐酸盐的特性如下。至多有50％的颗粒直径大于10μm，即DL50的最大值为10μm。优选地，DL50值应小于8μm。至多有10％的颗粒直径大于20μm，即DL10的最大值为20μm。优选地，DL10值应小于18μm。本专利技术的组合物优选含有可药用载体和赋形剂，例如填充剂，如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素或磷酸氢钙；润滑剂，如硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉或硅石；崩解剂，如大米、土豆或玉米淀粉，淀粉甘醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠(即羧甲基纤维素钠)；粘合剂，如预明胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素及润湿剂，如二辛基磺基琥珀酸钠和聚山梨醇酯(Polysorbates)。有意义的填充剂是乳糖、蔗糖或微晶纤维素；优选乳糖和微晶纤维素。有意义的滑动剂是硬脂酸、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁，优选硬脂酸镁。有意义的润滑剂是大米、土豆和玉米淀粉，优选交联羧甲基纤维素钠。优选的粘合剂是羟丙甲基纤维素。还发现可选择聚山梨醇酯为润湿剂。有意义的润湿剂是聚山梨醇酯20(吐温20)、聚山梨醇酯40(吐温40)、聚山梨醇酯60(吐温60)、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚山梨醇酯65(吐温65)、聚山梨醇酯85(吐温85)。更富有意义的润湿剂是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。优选的润湿剂是聚山梨醇酯80。有意义的组合物含有(以占组合物总重的重量计)奈必洛尔盐酸盐1％-4％填充剂60％-90％崩解剂3％-1 0％粘合剂0.5％-5％润湿剂0.1％-1.0％更有意义的组合物含有(以占组合物总重的重量计)奈必洛尔盐酸盐1％-4％填充剂75％-85％崩解剂4％-8％粘合剂1％-3％润滑剂0.4％-0.9％润湿剂0.1％-0.8％优选的组合物含有(以占组合物总重的重量计)奈必洛尔盐酸盐2％-3％乳糖 55％-65％玉米淀粉 15％-25％交联羧甲基纤维素钠5％-7％羟丙甲基纤维素1％-3％聚山梨醇酯0.1％-0.5％硬脂酸镁 0.4％-0.6％为制备本专利技术的组合物，将微粉化奈必洛尔盐酸盐与适宜赋形剂混合并制粒。优选地将奈必洛尔盐酸盐在与其它赋形剂混合之前与一种或多种填充剂混合。更优选地使用乳糖和玉米淀粉为填充剂。润湿剂/奈必洛尔盐酸盐的比率(w/w)是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含可药用载体和奈必洛尔或其可药用盐为活性成份的药物组合物，其特征在于该活性成份是微粉化固体形式的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E扬斯，GF施曼斯，PMV吉利斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]