人工蛇胆及其制造方法技术

一种替代天然蛇胆的药用人工组合物－人工蛇胆，其特征在于它是含有牛磺胆酸钠和牛磺去氧胆酸钠的溶液或干品。其中还可有蝰胆酸钠、胆酸钠、胆固醇、粘蛋白、氯化锌、氯化钙、氯化镁、氯化铜、鸡胆色素等物质。该产品还可由去毒鱼胆汁、或处理过的鸡胆汁等动物胆汁中加入牛磺胆酸钠和牛磺去氧胆酸钠等制成。本发明专利技术的人工蛇胆经动物实验证实，有显著的镇咳、祛痰、平喘等功效，与天然蛇胆的功效相当，甚至超过天然蛇胆。其毒性亦不大于天然蛇胆。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药原料及其应用。它是关于人工蛇胆的制造及其作天然蛇胆替代品的应用。蛇胆是我国的一种传统中药，具行气化痰、搜风祛湿、清肝明目、止咳平喘等功用。现代药理学实验证明，蛇胆最主要的作用是镇咳、祛痰、平喘。它常与贝母、陈皮、半夏等其它中药配伍制成中成药，用于治疗中枢神经系统和呼吸系统等有关疾病，临床疗效确切，未见不良反应。近几年由于蛇胆为主药的中成药品种增加，产量扩大，制药工业对蛇胆的需求量日益增大，造成供不应求，价格不断上涨，并普遍发现商品蛇胆严重掺假，影响中成药的产品质量。据此，本专利技术为解决蛇胆供求矛盾，以满足制药工业和医疗卫生事业的需求，保证药用蛇胆的质量和效果，提出了人工制造天然蛇胆的替代品——人工蛇胆的构思和实施方案。实施本专利技术的具体方案是这种替代天然蛇胆的人工组合物——人工蛇胆是含有牛磺胆酸钠和牛磺去氧胆酸钠等成分的溶液或干品。当人工蛇胆为溶液时，其中牛磺胆酸钠和牛磺去氧胆酸钠的浓度分别为6.0±2.0g/100ml和1.8±0.7g/100ml；当人工蛇胆为干品时，牛磺胆酸钠和牛磺去氧胆酸钠的配比是(重量百分比)牛磺胆酸钠 40-81％牛磺去氧胆酸钠 11-25％这种人工蛇胆还可含有下列各组辅助物质的一种、或几种或全部1组蝰胆酸钠、胆酸钠2组胆固醇、粘蛋白3组氯化锌、氯化钙、氯化铜、氯化镁上述物质的取值范围如下a.当人工蛇胆为水溶液时，上述各辅助物质在其中的含量(g/100ml人工蛇胆液)为蝰胆酸钠 0-0.3胆酸钠0-0.3胆固醇0-0.5粘蛋白0-0.3氯化锌0-0.5×10-4氯化钙0-3.5×10-2氯化镁0-4.5×10-2氯化铜0-3.0×10-4b.当人工蛇胆为干品时，上述各物质以及牛磺胆酸钠和牛磺去氧胆酸钠在人工蛇胆中的含量配比为(重量比)蝰胆酸钠 0-2.6％胆酸钠0-2.6％胆固醇0-4.3％粘蛋白0-2.6％氯化锌0-0.04‰氯化钙0-0.035‰氯化镁0-0.04‰氯化铜0-0.003‰牛磺胆酸钠40-81％牛磺去氧胆酸钠11-25％本专利技术的人工蛇胆还可含有鸡胆色素，其含量为每100ml人工蛇胆液中鸡胆色素的含量相当于0-20ml鸡胆汁中所含鸡胆色素。本专利技术的人工蛇胆还可以用易于得到的某些动物胆汁(如鱼胆汁等)经科学处理后加入牛磺胆酸钠、牛磺去氧胆酸钠制成。现结合五种具体的实施方案对本专利技术作进一步阐明五种实施方案的处方组成如下处方I 牛 磺 胆 酸 钠 7.0±1.0g牛磺去氧胆酸钠 1.5±0.2g蒸馏水 加至100ml处方II 牛 磺 胆 酸 钠 7.0±1.0g牛磺去氧胆酸钠 1.3±0.2g蝰 胆 酸 钠 0.2±0.1g粘蛋白 0.4±0.1g氯化锌 (2.5±1.0)×10-4氯化钙 (3.0±1.0)×10-2氯化镁 (2.5±0.5)×10-2处理过的鸡胆汁 15±5ml蒸馏水 加至100ml处方III 牛 磺 胆 酸 钠 6.0±1.0g牛磺去氧胆酸钠 1.8±0.2g胆酸钠 0.2±0.1g胆固醇 0.4±0.1g氯化锌 (2.5±1.0)×10-4g氯化铜 (2.0±1.0)×10-4g氯化钙 (3.0±1.0)×10-2g氯化镁 (2.5±0.5)×10-2g处理过的鸡胆汁 10±5ml蒸馏水 加至100ml处方IV 牛 磺 胆 酸 钠 5.0±1.0g牛磺去氧胆酸钠 1.3±0.2g去毒的鱼胆汁 加至100ml处方V 牛 磺 胆 酸 钠 5.0±1.0g牛磺去氧胆酸钠 2.0±0.5g处理过的鸡胆汁 20ml蒸馏水 加至100ml处方药物来源说明以上处方中的牛磺胆酸钠、牛磺去氧胆酸钠、蝰胆酸钠等胆汁酸系用化学合成所得，纯度不低于96％。其中的牛磺胆酸钠和牛磺去氧胆酸钠的合成系采用文献方法(Tserng KY，al，J.LipdRes，1977，(18))404～407)；蝰胆酸钠未见文献报道合成方法，自行设计合成路线以去氧胆酸为起始原料，通过乙酰化、酰氯化，α-溴代.水解得到目标化合物，鸡胆色素系从新鲜鸡胆汁中提取(醋酸乙酯)所得；去毒鱼胆汁系用正丁醇反复萃取除去鲤醇硫酸酯钠主要毒性物质后剩余底液。处方中的其它成分，均采用市售医用药品。上述方案中主要单味药的具体制取方法(1)蝰胆酸钠的合成合成路线 操作手续①称取20g去氧胆酸钠，加入210ml冰醋酸和65ml醋酐，滴加70％HClO4溶液20ml，温度不超过35℃，滴完后继续搅拌0.5hr，将反应液倾入2L冰水中，搅拌后滤取白色沉淀，用冰水洗涤，真空干燥，得产物22.6g，mp83--85℃。②取上步产物20g，溶于24ml SOCl2中，置40～50℃水浴中搅拌反应1hr，升温至70℃滴加溴—吡啶SOCl2，混合液24ml(其中Br2液2.6ml，吡啶3.9ml，其余为SOCl2)，滴完后继续搅拌6hr，减压蒸除过剩的SOCl2，待残留物冷却至室温后加入冰水，析出浅黄色沉淀，过滤，用冰水洗涤，干燥后得淡黄色固体22.5g(无须精制可作下步原料使用)。③取上步产物20g，加200ml20％K2CO3溶液，搅拌回流24hr冷却后分出上层棕色油状物，加KOH的50％乙醇液，回流12hr，减压蒸去乙醇，调PH值至2，析出沉淀，用水洗涤，真空于燥，得蝰胆酸粗品19g，以硅胶G为吸附剂，对粗品进行柱层层析纯化，以甲醇—氯仿混合液洗脱，分出蝰胆酸纯组分(若有必要可与NaOH成盐)，经乙醚——石油醚混合液重结晶，测得蝰胆酸的熔点为227～228℃(温度计未较正)。经IR，MS及1HNMR测试，得下列数据IR(cm-1，KBr压片)，3402，2933，2866，1718，1448，1376，1254，1087，1039，942，920，616；MS(m/z)408，390，372，362，345，326，273，255；1H-NMR(ppm)3.54(C3OH)，4.00(C12OH)，4.16(C23OH)，0.70(18-CH3)，0.92(19-CH3)，1.03(21-CH3)。(2)鸡胆汁的处理取40ml新鲜鸡胆汁，用醋酸乙酯提取5次(40ml/次)，合并提取液，适当浓缩或稀释至提取液在640nm波长处的吸收度为0.7左右即可。配方时，取该提取液100ml，(相当于原胆汁20ml)，减压蒸于后加到处方中。(3)去毒的鱼胆汁的制备鱼胆汁具有类似于蛇胆的药理作用，其化学成分也具有相似性，尤其是胆绿素等成分，但鲤科鱼胆有明显毒性，据石朝周等报道，其主要毒性成分为鲤醇硫酸酯钠(Sodium Cyprinol sulphate)，它可被正丁醇萃取去除。专利技术者按下列方法制备去毒的鱼胆汁取新鲜草鱼胆汁150ml，用正丁醇萃取5-6(70ml/次)用薄层层析法跟踪萃液，直至不含鲤醇硫酸酯钠为止。而后将母液减压蒸干，石油醚洗涤残留物，真空干燥后加水至原体积(150ml)，溶解混匀即得去毒鱼胆汁，冷藏备用。人工蛇胆的制备方法及工艺方案I称取牛磺胆酸钠8.0g和牛磺去氧胆酸钠1.5g，加适量蒸馏水溶解，用稀盐酸或稀碱调节PH值在7.1～7.5，追加蒸馏水至总体积为100ml，即得。方案II按处方II制本文档来自技高网...

【技术保护点】
１）一种替代天然蛇胆的药用人工组合物——人工蛇胆，其主要特征在于它含有效成分牛磺胆酸钠和牛磺去氧胆酸钠，产品可以是溶液或干品。２）根据权利要求１所述的替代天然蛇胆的药用人工组合物——人工蛇胆，其特征在于它含主要有效成分牛磺胆酸钠和牛磺去氧胆酸钠外，还含有下列各组辅助物质的一种，或某几种或全部：（１）蝰胆酸钠、胆酸钠；（２）胆固醇、粘蛋白；（３）氯化锌、氯化钙、氯化镁、氯化铜。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：石朝周，
申请(专利权)人：同济医科大学，
类型：发明
国别省市：42[中国|湖北]