含N-乙酰-L-半胱氨酸的局部使用的组合物制造技术

一种组合物，含有（ｉ）一种含有ＮＡＣ的活性物质和（ｉｉ）一种不生成甲醛的保存剂，且所述组合物基本上不含甲醛和生成甲醛的成分。所述组合物有比含甲醛或生成甲醛的成分的相应组合物高的效力和稳定性。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有N-乙酰-L-半胱氨酸作为活性组分的局部使用的组合物，特别是有改进的效力和稳定性的这类组合物。
技术介绍
N-乙酰-L-半胱氨酸(下文供选择地称为“NAC”在治疗和化妆品领域有许多应用。例如，口服或静脉内给药的NAC灭菌溶液会减小醋氨酚过量的毒性作用。口服或吸入法给药的NAC灭菌溶液还广泛地用作粘液溶解剂。还可将NAC配制成油、洗剂、乳剂、软膏、乳膏、凝胶、喷雾剂等。NAC局部使用具有许多种用途，所述用途包括治疗粉刺、皮炎、湿疹、晒斑和修整皮肤皱纹。含NAC的组合物已经在例如1994年7月1日公开的WO94/14428；1995年5月2日授予Shander和Ahluwalia的美国专利No.5411991；1993年6月10日公开的WO93/10755；和1994年3月22日授予Hillebrand的美国专利No.5296500中描述。对于许多局部适用症来说，NAC被配制和包装成多剂量。这通常需要保存NAC制剂使其免受微生物污染。为此，通常向NAC制剂中添加保存剂。例如，已经描述用于NAC组合物的保存剂是商标为GERMALL、GERMALL115和GLYDANT的商业上可得到的那些。为了更有效地保存局部使用的NAC制剂，保存剂体系应当满足三个基本要求。第一，保存剂应当在产品要在商业上销售的情况下一段合理的期间内在组合物中保持抗菌有效性(即组合物必须有可接受的储存期限或稳定性)。(所述有效性还可被称为保存效力)。保存效力的重要性不仅在于确保产品有外观吸引力，还在于确保制剂的活性成分的活性。第二，保存剂(以及组合物的其它成分)不应对使用群引起任何不希望出现的反应(例如明显的皮肤刺激或致敏)。最后，保存剂(以及组合物的其它组分)不应与任何配方成分特别是活性成分反应或引起其降解。我们发现，某些试剂能使局部使用的制剂中的NAC的活性降低。首先，过多数量的细菌例如通过NAC的细菌代谢可降低NAC的活性。第二，已经发现甲醛与NAC发生化学反应，降低NAC活性。因此，当含NAC的组合物配有甲醛或生成甲醛的保存剂或其它物料时，相对不含甲醛或能生成甲醛的化合物的相应制剂来说，这种组合物可能会在一段时间内活性降低。从而，希望提供有保存效力且不含甲醛或生成甲醛的保存剂或其它物料的NAC组合物。尽管现有技术已提供了许多种含NAC的组合物，但是到目前为此现有技术未提及需要含NAC和一种满足上述保存效力、不存在不希望的使用者反应和NAC活性物的稳定性这三个要求的保存剂体系的组合物。从而，现有技术没有提供本专利技术这样的或属本专利技术范围的NAC组合物。本专利技术的一个目的是提供含NAC的组合物，所述组合物有能提供组合物的适当贮存期限(贮存稳定性)的保存效力。本专利技术的另一个目的是提供含NAC的组合物，所述组合物有能提供NAC的适当的贮存期限的保存效力。本专利技术的另一个目的是提供含NAC的局部使用的组合物，所述组合物不对使用人群引起不希望发生的反应，例如，明显的皮肤刺激，包括变干或皮肤过敏。本专利技术的另一个目的是提供含NAC的局部使用的制剂，所述制剂不含能与NAC反应或使之降解从而降低其效力的成分。这样，本专利技术的一个目的是提供含NAC的组合物，所述组合物与现有组合物相比有延长的NAC化学稳定性。专利技术概述本专利技术涉及含有活性成分NAC、保存剂和化妆品中允许有的和/或制药上可接受的载体的局部使用的组合物。所述组合物基本上不含甲醛和可以在存在于组合物中时生成或释放甲醛的物料，这种物料包括可以在组合物中生成或释放甲醛的保存剂。甲醛和可在组合物中生成或释放甲醛的物料下文还称为“甲醛供体”。在优选实施方案中，保存剂选自苄醇、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟基甲酸甲酯、对羟苯甲酸苄酯、对羟苯甲酸异丁酯、苯氧基乙醇、乙醇、山梨酸、苯甲酸、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮、甲基二溴戊二腈、脱氢乙酸、邻苯基苯酚、亚硫酸氢钠、二氯芬及其混合物和它们的盐。优选的组合物有7或7以下的pH值且基本上不含泛酰醇和角菜酸盐。优选的组合物还只含有(如果有的话)有限量的可能对使用群引起反应的物料，例如一价醇。专利技术详述这里所用的术语“局部使用的组合物”是指一种适合于直接涂或喷散到表皮上的组合物。这里所用的术语“基本上不含甲醛供体”是指没有可测出的甲醛供体，优选无甲醛供体。甲醛供体的存在可以使用任何适合的分析技术例如高压液相色谱法由组合物中存在甲醛来示出。所述供体的存在可以在一开始就检测出或者由经过一段时间后产生甲醛来证实。这里所用的术语“活性物质”是指一种试剂，它存在于组合物中能给该组合物的使用者提供益处例如皮肤益处。这里所用的术语“保存剂”是指一种物料，它能防止可以损害产品或在产品中生长或污染产品的细菌的生长或与所述细菌反应和/或灭菌。这里所用的术语“化妆品中允许有的和/或制药上可接受的”是指术语所指的盐、药剂、药物或惰性成分，它们适合于与人和低等动物的组织接触使用而无过分的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏性反应等，具有合理的利/害比。这里所用术语“基本上不含泛酰醇”是指组合物含有少于0.08％(wt)的泛酰醇。这里所用术语“基本上不含角菜酸盐”是指组合物含有少于0.15％(wt)的角菜酸盐。这里所用术语“安全且有效的量”是指足以在待治疗的状况下显著地诱导积极的改善，但低得足以避免严重的副作用(有合理的利/害比)的化合物或组合物的量，所述状况在可靠的诊断范围内。由于本组合物可适合于某些用途，化合物或组合物的安全且有效的量将随着治疗的具体状况、治疗的患者的年龄和身体状况、病况的严重性、治疗持续时间、同时进行的疗法的性质、所用的特定的化合物或组合物、所用的制药上可接受的载体之类的因素而变，这都属于主治医生的知识和经验的范围内。除非另有说明，这里所用的所有百分比都是重量百分比。本专利技术的局部使用的组合物含有作为活性成分的安全且有效量的NAC。NAC提供多种皮肤治疗效用，例如本领域中公知的包括但不限于治疗粉刺、皮炎、湿疹、晒斑和修整皮肤皱纹。这里所用的术语NAC包括N-乙酰-L-半胱氨酸本身及其衍生物。N-乙酰-L-半胱氨酸的衍生物包括它的在化妆品中允许有的和/或制药上可接受的盐，所述盐包括但不限于碱金属盐，例如钠、锂、钾和铷盐；碱土金属盐，如镁、钙和锶盐；无毒的重金属盐，例如铝盐和锌盐；硼盐；硅盐；铵盐；三烷基铵盐，例如三甲铵盐和三乙铵盐；和四烷基鎓盐。N-乙酰-L-半胱氨酸的优选的在化妆品中允许有的和/或制药上可接受的盐包括Na+、K+、Ca++、Mg++、Al2(OH)5+、NH4+、(HOCH2CH2)3NH+、(CH3CH2)3NH+、(CH3CH2)4N+、C12H25(CH3)3N+和C12H25(C5H4N)3N+盐。N-乙酰-L-半胱氨酸的更优选的盐包括Na+、K+、NH4+和(HOCH2CH2)3NH+盐。N-乙酰-L-半胱氨酸的最优选的盐包括Na+和NH4+盐。例如在1994年3月22日授予Hillebrand的美国专利No.5296500中描述了N-乙酰-L-半胱氨酸的适当的盐，这篇文献结合在此作为参考。包括N-乙酰-L-半胱氨酸和/或其衍生物的混合物适合用于此处。有上面提到的U.S.5296500中所阐明的结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种局部使用的组合物，其特征在于它含有：（ａ）一种含有Ｎ－乙酰－Ｌ－半胱氨酸或其衍生物的活性物质；和（ｂ）一种选自下列物质的保存剂：０．００２％－２％的苯甲酸；０．０１％－３％的苄醇；０．００１５％－２％的对羟苯甲酸苄酯 、对羟苯甲酸丁酯和／或脱氢乙酸；０．００４％－４％的二氯芬；０．００１５％－２％的对羟苯甲酸乙酯和／或对羟苯甲酸异丁酯；０．００１％－约２％的甲基氯异噻唑啉酮和／或甲基异噻唑啉酮；０．００３％－３％的对羟苯甲酸甲酯；０． ００１４％－１０％的邻苯基苯酚和／或苯酚；０．０１％－１０％的苯氧基乙醇；０．００２％－２％的对羟苯甲酸丙酯和／或亚硫酸氢钠；０．０００５％－１％的山梨酸；０．０００６％－１％的Ｔｅｋｔａｍｅｒ３８↑［＊］前述任何化合物 的盐；和前述任何物质的混合物；所述保存剂优选选自：苯甲酸、苄醇、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮、对羟苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、对羟苯甲酸丙酯、前述任何化合物的盐、和前述任何物质的混合物；更优选苄醇、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸甲酯 、苯氧基乙醇及其混合物；和（Ｃ）一种化妆品允许有的和／或制药上可接受的载体；该组合物的进一步的特征是基本上不含甲醇供体且优选也基本上不含泛酰醇和角菜酸盐；该组合物的进一步特征是优选有小于７的ｐＨ值。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GG海勒布兰德，MS施尼克，
申请(专利权)人：纺织研究院公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]