用于治疗慢性动脉梗塞的药物组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 提供了一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物，该组合物为含有具有如下分子式（１）的异碳环素的乳剂（见式（Ⅰ）），其中Ｒ↑［１］是氢原子或烷基并且Ｒ↑［２］是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或炔基、或取代或未取代的环烷基，其量为０．２到１０００μｇ异碳环素／毫升组合物，０．０５到０．５ｇ植物油／毫升组合物，０．０１到０．５ｇ磷脂／克植物油，和水。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物及其治疗方法。更具体地讲，本专利技术涉及一种用于治疗外周循环疾病的、含有异碳环素(isocarbacyclin)作为有效成分的药物组合物及其治疗方法。体内的前列环素是一种主要在动脉内壁产生的局部激素，由于它具有强的生物活性，例如抑制血小板凝聚和舒张血管的活性，因而是一种调节机体功能的重要因子。它已经被试用作药物。(P.J.Lewis & J.O.Grady，“前列环素的临床药理学”，Raven出版，N.Y.，1981)。然而，天然的前列环素分子中具有极易水解的烯醇醚键，易于在中性和酸性条件下灭活，因此，由于它的化学不稳定性而不能将其称之为适于药物的优选化合物。国内外已经对与天然前列环素具有相似生物活性的、化学稳定的合成前列环素衍生物进行了研究(参见R.C.Nickolson等，Medicinal Research Reviews，vol.5，1页，1985)。在这些化合物中，通过将前列环素的6，9位的氧原子用次甲基(-CH＝)取代并将5，6位的双键转变为单键所得到的异碳环素是一个在化学上极其稳定并且具有与天然前列环素相当的生物活性的衍生物。目前正在进行关于药物应用研究。但是，由于它强的抑制血小板凝聚和扩张周围血管的作用，关于前列环素的临床应用的实验一直是将其试用于慢性动脉闭塞和其它血栓形成性疾病。已经报道了贝雷普罗(商品名)(“The Japanese Journal of Clinicaland Experimental Medcine”vol.67，574页，1990)、伊洛前列素(商品名)(The Japanese Journal of Clinical and Experimental Medcine”vol.68，1836页，1991)和其它的例子。然而，这些药物的活性成分(前列环素衍生物)在结构上不同于本专利技术的活性成分(异碳环素)。剂型也相差很多。在另一方面，作为前列腺素衍生物的稳定了的脂质制剂，近年来出现了一种用于它的扩张血管的作用、抑制血小板凝聚的作用以及降低血压的作用等目的的、含有PGE1和PGA1的脂质乳剂。(参见日本未审查的专利公开58-222014，日本未审查的专利公开59-141518，和Ann.Rheum.Diseases，41 263(1982)；J.Pharm.Pharmcol.，35，398(1983))。该制备脂质制剂的技术还被应用于抗癌药物并提高了抗癌药物向靶器官的选择性的转运(参见日本未审查的专利公开59-122423)。然而，由于前列环素的化学性质不稳定而难于制备脂质乳剂。因此进行了制备异碳环素的脂质乳剂的尝试并发展了一种更为有效和稳定的、具有持续作用和靶向作用的制剂(参见日本未审查的专利公开61-289034)。其它已知的例子是使用脂质乳剂形式的LipoPEG1治疗慢性动脉闭塞的用途(“The Japanese Journal of Clinical and ExperimentalMedicine”，vol.63，2423页，1986，“Cardioangiology”，vol.20，331页，1986)。本专利技术的目的是提供一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供一种对治疗慢性动脉闭塞特别有效的药物组合物。本专利技术的又一个目的是提供一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物、该组合物含有具有特殊结构并且更安全的异碳环素衍生物，为脂质乳剂的形式。本专利技术的其它目的及优点将通过以下解释变得清楚。根据本专利技术，本专利技术的上述目的和优点首先通过一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物来实现，组合物包括含有异碳环素的乳剂，异碳环素具有如下的分子式(1) 其中R1是氢原子或C1到C10烷基，R2是取代或未取代的C1到C13烷基、取代或未取代的C2到C13烯基或炔基、或取代或未取代的C3到C10环烷基，其量为0.2到1000μg/毫升组合物，0.05到0.5g植物油/毫升组合物，0.01到0.5g磷脂/克植物油，和水。附图说明图1是使用本专利技术的脂质乳剂治疗慢性动脉闭塞患者时溃疡大小变化的图面说明；图2是使用本专利技术的脂质乳剂治疗患有月桂酸介导的外周动脉闭塞的大鼠时的效果的图面说明；图3是使用LipoPGE1治疗患有月桂酸介导的外周动脉闭塞的大鼠时的效果的图面说明；图4是本专利技术的脂质乳剂与LipoPGE1在治疗患有月桂酸介导的外周动脉闭塞的大鼠时的效果比较；图5是通过大鼠尾部坏疸模型评价本专利技术的脂质乳剂治疗外周循环疾病的效果的图面说明；图6是通过大鼠尾部坏疸模型对Lipo PGE1治疗外周循环疾病的效果的评价结果。本专利技术中使用的异碳环素为以上分子式(1)所述。在以上的分子式(1)中，R1是氢原子或C1到C10烷基。C1到C10烷基可以是直链的或支链的。可能提到的烷基是例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正癸基。其中C1到C6烷基，特别是C1到C4烷基为优选。同样，其中的R1是氢原子或甲基为优选而甲基特别优选。在分子式(1)中，R2是取代或未取代的C1到C13烷基、取代或未取代的C2到C13烯基或炔基、或取代或未取代的C3到C10环烷基。可以用C1到C13烷基、C2到C13烯基或炔基中的任何基团取代R2，但-R2优选是-CH2CH2R21或-CH2CH(CH3)R22。在此，R21和R22是取代或未取代的C1到C10烷基或取代或未取代的C2到C10烯基或炔基。可能提到的R21和R22的未取代的C1到C10烷基是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁-4-基、3-甲基丁-4-基、4-甲基丁-4-基、正己基、2-甲基戊-5-基、3-甲基戊-5-基、4-甲基戊-5-基、5-甲基戊-5-基、正庚基、2-甲基己-6-基、3-甲基己-6-基、4-甲基己-6-基、5-甲基己-6-基、6-甲基己-6-基等。另外，可能提到的R21和R22的未取代的C2到C10烯基是，例如1-甲基乙烯基、乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、烯丙基、甲基烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、1-戊烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、3-甲基-1-戊烯-1-基、4-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-1-己烯-1-基、4-甲基-1-己烯-1-基、3-甲基-1-基、5-甲基-1-庚烯-1-基、3，3-二甲基-1-庚烯-1-基、2-戊烯-3-基、3-甲基-2-丁烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-己烯基、5-甲基-2-庚烯基、4，4-二甲基-2-己烯基、1-丁烯-4-基、2-甲基-1-丁烯-4-基、3-甲基-1-丁烯-4-基、2-戊烯-4-基、3-己烯基、3-庚烯基、3，3-二甲基-1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、4-甲基-戊烯-5-基、4，4-二甲基-戊烯-5-基、3-甲基-戊烯-5-基、2-甲基-戊烯-5-基、2-己烯-6-基、2-甲基-2-己烯-6-基、5-甲基-2-己烯-6-基、5，5-二甲基-2-己烯-6-基、4-乙基-3-己烯基、4-甲基-3-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物，包括含有具有如下的分子式（１）的异碳环素的乳剂：＊＊＊ ………（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是氢原子或Ｃ↓［１］到Ｃ↓［１０］烷基，Ｒ↑［２］是取代或未取代的Ｃ↓［１］到Ｃ↓［１３］烷基、取代或未取代的Ｃ ↓［２］到Ｃ↓［１３］烯基或炔基、或取代或未取代的Ｃ↓［３］到Ｃ↓［１０］环烷基，其量为０．２到１０００μｇ／毫升组合物的异碳环素，０．０５到０．５ｇ植物油／毫升组合物，０．０１到０．５ｇ磷脂／克植物油，和水。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：田边裕史，村上敏信，松永高志，中山滋，
申请(专利权)人：帝人株式会社，大正制药株式会社，水岛裕，
类型：发明
国别省市：JP[日本]