新的甾类在制备具有抗炎和抗过敏活性的药物中的应用制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术提供了通式Ⅰ化合物或其立体异构体在制备用于治疗炎症和过敏症的药物中的应用。式Ⅰ中，各个取代基的定义如说明书中所述。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的、具有消炎和抗过敏活性的化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物和所述化合物和组合物的药理学应用方法。本专利技术的目的是提供具有消炎、免疫抑制和抗过敏活性的糖皮质甾类，或其药物组合物，所述糖皮质甾类或其药物组合物在给药部位(如呼吸道内、皮肤上、直肠内、关节内或眼内)具有很高的活性，在将其直接给于既定的目标区域时，由此而造成的糖皮质激素全身反应很低。本专利技术的另一目的是为了改善药物释放和最大限度地降低治疗副作用，提供了含有脂质体的药物组合物，该脂质体包覆着本专利技术的具有药理活性的甾族脂肪酸酯。糖皮质甾类(GCS)是用于缓解气喘和鼻炎的有价值的药物。一般认为GCS在呼吸道和肺组织内通过消炎和抗过敏作用而发挥其疗效。但由于它们在肺外会引起严重的副作用，这就大大限制了GCS的长期口服应用。因此，一般只有极少数患者能够耐受口服GCS治疗。采用吸入法给予GCS较为安全。但是目前临床上广泛使用的有效的吸入GCS(氯地米松17α，21-二丙酸酯和丁地去炎松)安全范围相当窄，据报道，采用推荐吸入剂量的上限服用上述两个药物，会在全身循环体系内引起不希望的GCS作用。脂质体是由与亲水性腔隙交替的同心双分子脂质层列组成的膜样囊泡。为改善药物释放并最大限度地降低治疗的副反应，已将脂质体用作不同种类的药物活性化合物的载体。糖皮质甾类通常只能以很低的浓度掺入脂质体，并且在囊泡中的滞留时间很短。将GCS的21位用脂肪酸酯化，可以增加该甾类在囊泡中的掺入程度和滞留时间。已经证实该脂肪酸链起着疏水性“固定器(anchor)”的作用，该“固定器”将甾核束缚在磷脂的水合极性头部基团中，由此改善了糖皮质甾类和脂质体之间的相互作用。已有文献(M.De Silva等人，Lancet 8130，1320(1979))描述了用于治疗的脂质体包覆的糖皮质甾类，美国专利说明书4693999号描述了用于吸入的糖皮质甾类的脂质体制剂。本专利技术的目的之一是提供新的GCS化合物。所述新化合物的特征是在用药部位具有消炎、免疫抑制和抗过敏的效力，特别是它们可以明显地改善该效力与在治疗区域外诱发GCS作用的能力之间的关系。当希望的用药部位是在呼吸道内时，吸入法是所述新化合物的优选给药方式。本专利技术的另一目的是提供一种具有消炎和抗过敏作用的、用于局部给药(例如，呼吸道)的、含有甾族酯脂质体的药物组合物。这种组合物通过延长甾族酯在呼吸道的滞留时间、并使药物定向地作用于特定的靶细胞来改进甾族酯的治疗性质。本专利技术化合物可用下式I或其立体异构体来表征 式中，1，2-位之间为饱和的或者是双键，R1是氢或含有1-4个碳原子的直链或支链烃链，R2是氢或含有1-10个碳原子的直链或支链烃链，R3是含有4-20个碳原子、直链或支链、饱和或不饱和的烃链的酰基，X1和X2中至少一个是氟，而另一个是氢或氟，其前提是1)R1和R2不能同时为氢，2)当1，2-位是双键时，R1和R2不能同时为甲基，3)当1，2-位是双键、R1是氢原子而R2是含有1-10个碳原子的直链或支链烃链时，R3是含有11-20个碳原子的酰基。所述酰基可以衍生于C3H7COOH丁酸；C4H9COOH戊酸；C5H11COOH己酸；C6H13COOH庚酸；C7H15COOH辛酸；C8H17COOH壬酸；C9H19COOH癸酸；C10H21COOH十一酸；C11H23COOH十二酸；C12H25COOH十三酸；C13H27COOH十四酸；C14H29COOH十五酸；C15H31COOH十六酸；C16H33COOH十七酸；C17H35COOH十八酸；C17H33COOH油酸；C17H31COOH亚油酸；C17H29COOH亚麻酸；C18H37COOH十九酸；C19H39COOH二十酸。优选的酰基衍生于C11H23COOH十二酸；C13H27COOH十四酸；C15H31COOH十六酸；C17H35COOH十八酸；C17H33COOH油酸；C17H31COOH亚油酸；C17H29COOH亚麻酸。特别优选的是十六酸。含有1-4个碳原子的直链或支链烃链优选含有1-4个碳原子的烷基，特别是甲基。含有1-10个碳原子的直链或支链烃链优选含有1-10个碳原子，更优选是1-4个碳原子的烷基，特别优选的是甲基或丙基。本专利技术的优选化合物是下式I化合物，其中1，2-位是饱和的。本专利技术的特别优选的化合物是下述式I化合物，其中1，2-位是饱和的，R1是氢原子，R2是丙基，R3是含有11-20个碳原子的酰基，X1是氟，X2是氟。本专利技术更加优选的化合物是下述式I化合物，其中1，2-位是双键，R1是氢原子，R2是丙基，R3是十六酰基，X1是氟，X2是氟。最优选的本专利技术化合物具有下述结构式 本专利技术的优选实施方案是含有与脂质体结合的本专利技术优选化合物的组合物。如果本专利技术的目的是提供含有脂质体的药物组合物，那么，该组合物的活性化合物应该是式中R3是含有11-20个碳原子的酰基的式I化合物。如果本专利技术的目的是提供不含脂质体的药物组合物，那么，该组合物的活性化合物应该是式中R3是含有1-10个碳原子、优选5-10个碳原子的酰基的式I化合物。根据其22位碳原子的手性，并根据R2取代基的取向，可以按下述方法描述存在于前述式(I)甾类化合物混合物中的各个立体异构体 (差向异构体22S) (差向异构体22R)优选的立体异构体具有22R构型。采用任何一种下述可供选择的方法，可制得下式甾族酯 式中St是 X1、X2、R1、R2的定义如前文所述，R4是含有3-19个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，1，2-位是饱和的或者是双键。A.由式St-OH化合物(式中St的定义如前文所述)与下式化合物反应 式中，R4的定义如前文所述。采用已知的方法可以将21-羟基化合物酯化，例如，最好是在三氟乙酐存在下，并且优选在酸催化剂例如对甲苯磺酸的存在下，使母体21-羟基甾族化合物与适宜的羧酸反应。该反应最好在有机溶剂(如苯或二氯甲烷)中进行；在20-100℃下可方便地进行该反应。B.式St-OH化合物(式中St的定义如前文所述)与下述化合物反应 式中R4如前文所限定，X是卤原子(如氯、溴、碘和氟)或下式基团 式中R4如前文所限定。优选在溶剂，例如在卤代烃(如二氯甲烷)或醚(如二噁烷)中，在碱(如三乙胺或吡啶)存在下，优选在低温(如-5℃至+30℃)下，用适宜的羧酸酰卤或酸酐处理母体21-羟基化合物。C.式St-Y化合物与下式化合物反应 式中R4的定义如前文所述，A是阳离子，在式St-Y中，St的定义如前文所述，Y选自卤素(如，Cl、Br和I)或选自甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基。适宜羧酸的碱金属盐(如锂盐、钠盐或钾盐)或三乙基铵盐或三丁基铵盐可以与适宜的式St-Y烷化剂反应。该反应优选在极性溶剂(如丙酮、甲乙酮、二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中进行，其反应温度一般为25-100℃。在方法A-C中的任一方法中，如果要求得到纯的差向异构体，那么用于将差向异构混合物拆分成各异构体的最后一步反应都是必要的。根据炎症部位不同，可以通过各种局部给药的方式使用本专利技术化合物，例如，经皮肤给药、非胃肠道给药，或者通过吸入法在呼吸道内局部给药。配方设计的主要目的是使活性甾体成份达到最佳生物利用度。就本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物或其立体异构体用于制备具有抗炎和抗过敏活性的药物的应用，＊＊＊ Ⅰ式中：１，２－位是饱和的或者是双键，Ｒ↓［１］是氢或含有１－４个碳原子的直链或支链烃链，Ｒ↓［２］是氢或含有１－１０个碳原子的直链或支链烃链， Ｒ↓［３］是含有４－２０个碳原子的、直链或支链的、饱和或不饱和的烃链的酰基，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］中至少一个是氟，而另一个为氢或氟，条件是：１）Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不同时为氢，２）当１，２－位是双键时，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２ ］不同时是甲基，３）当１，２－位是双键，Ｒ↓［１］是氢原子和Ｒ↓［２］是含有１－１０个碳原子的直链或支链烃链时，Ｒ↓［３］是含有１１－２０个碳原子的酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BI阿克塞尔，RL布拉特桑德，LA卡尔斯特伦，AB塔伦，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]