含非麻醉止痛药和止痛增效剂的解痛组合物制造技术

在给予一种止痛增效剂之前、同时或之后给予ＮＳＡＩＤ或醋氨酚使诸如ＮＳＡＩＤ或醋氨酚的非麻醉性止痛药的止痛效力显著提高，这种增效剂是无毒性ＮＭＤＡ受体阻断剂和／或阻断ＮＭＤＡ受体活化后的至少一种主要细胞内效应的无毒物质。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种解痛方法和组合物。更具体地讲，本专利技术涉及一种通过给予需要解痛的哺乳动物非麻醉止痛药(例如所谓的煤焦油止痛药如醋氨酚或非甾类抗炎药(NSAID)如阿斯匹林或布洛芬)和作为止痛增效剂的N-甲基-D-天冬氨酸受体的无毒拮抗剂(例如吗啡烷(morphinan)如右美沙芬或右啡烷)或阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体活化的主要细胞内效应的无毒物质(例如神经节苷脂如神经节苷脂GM1或神经节苷脂GT1b)来缓解疼痛(例如关节炎疼痛、腰骶痛、肌骨骼痛、与咽喉痛有关的疼痛等)的方法。诸如非甾类抗炎药的非麻醉止痛药是一大类药，包括阿斯匹林、布洛芬、氟比洛芬等，人们熟知它们的止痛和抗炎特性。但所有非甾类坑炎药都有引起胃肠付作用的倾向，这可以较轻微(消化不良和烧心)也可以很严重(胃或十二脂肠溃疡)。醋氨酚是普通的家用止痛药，但已知这种药物急性过量可造成致命的肝损害。当长期服用时，这些付作用的危险和其严重性可大大增加。对于需要长期止痛的关节炎疼痛尤其如此。假如诸如NSAID或醋氨酚的止痛活性显著提高，这些药物的剂量水平可下降，从而提高其安全性而不损失其止痛作用。右美沙芬是可待因类似物左吗南的d-异构体。与l-异构体不同，认为右美沙芬没有止痛或成瘾性(Goodman和Gilman，“治疗学的药理基础”，第8版，McGraw-Hill公司(1990)，518页)。右美沙芬的镇咳活性导致其在许多用于缓解感胃、流感和/或咳嗽症状的非处方口服治疗组合物(片剂、糖浆)中的应用。这些治疗剂中许多(如是不是大部分的话)还含有诸如NSAID的非麻醉止痛药。例如美国专利5,164,398中公开了含有(S)-布洛芬(S)-赖氨酸盐作为止痛成分和右美沙芬氢溴酸盐作为镇咳成分的治疗组合物的各种口服剂型，和该组合物在治疗患感冒、流感和/或咳嗽症状的患者之疼痛和/或炎症中的应用。美国专利4,446,140描述了一种通过单独或与常规止痛药如醋氨酚、吲哚美辛、布洛芬或萘普生或常规麻醉剂如苯坐卡因或布他卡因一起服用右美沙芬来治疗口腔疼痛的方法，即治疗口腔、牙、牙龈和嘴唇、舌和口的其他粘膜表面由于诸如牙疼、托牙刺激、溃疡痛、与牙龈炎有关的刺激、正牙操作和矫正器、口腔手术等原因引起的疼痛或不适。欧洲专利申请0081823描述了通过单独或与一种或多种其他药物(如止痛药如醋氨酚、吲哚美辛、布洛芬或萘普生)一起服用右美水芬暂时缓解痛经之疼痛和不适的方法。迄今为止，还没有认识到在给予止痛增效量的右美沙芬之前、同时或之后给予NSAID或醋氨酚可以明显提高NSAID或醋氨酚的止痛作用。例如美国专利5,164,398和4,446,140及欧洲专利申请0081823公开的右美沙芬的剂量水平都不能提高本文所述任何止痛药的止痛作用。但这些出版物中公开的一些右美沙芬剂量水平将如本文所公开的那样造成NSADI或醋氨酚的活性提高，这种结果完全是偶然的和无意的。本专利技术提供了一种解痛方法，该方法包括给予表现疼痛的哺乳动物(a)止痛诱发量的非麻醉止痛药如NSAID或醋氨酚和(b)止痛增效量的至少一种选自N-甲基-D-天冬氨酸受体无毒拮抗剂和阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体活化的主要细胞内效应的无毒物质的止痛增效剂，在给予(b)之前，同时或之后给予(a)。因此本专利技术的方法和治疗组合物可应用于治疗所有类型的疼痛，而不只是现有技术中的与感冒、流感、咳嗽、口腔疼痛和/或痛经有关的疼痛。例如，对于需要缓解疼痛但不显示上述任何病症的哺乳动物，当在给予止痛增效剂之前、同时或之后给予非麻醉止痛药时，与非麻醉止痛药相当的剂量可达到更高的止痛水平或对相当的止痛水平使用较低剂量的非麻醉止痛药。而且，本专利技术的解痛方法和治疗组合物在其实际应用中对现有技术中没提及的许多疼痛病状提供高效的止痛作用。例如，对伴有炎症活动位点的疼痛病状如关节炎疼痛、腰骶痛、肌骨骼痛、与咽喉痛有关的疼痛等，在定给非麻醉止痛药剂量下，本专利技术比单用这种止痛药提供显著提高的疼痛缓解。“N-甲基-D-天冬氨酸受体”(NMDA受体)这一术语应理解为包括与NMDA受体有关的所有结合位点亚类，如甘氨酸结合位点，苯基cyclidine(PCP)结合位点等以及NMDA通道。因此本专利技术设计使用阻断NMDA受体结合位点的无毒物质如右啡烷，或阻断NMDA通道的无毒物质如镁源，例如硫酸镁。本文所用术语“无毒”应以相对意义来理解，意指已被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于人体、或按照已有条例标准和实践易于被FDA批准用于人体的任何物质。“无毒”这一术语在本文中还用于区别可用于实施本专利技术的NMDA受体拮抗剂或阻断剂和其毒性显然排除了其治疗应用的NMDA受体拮抗剂如MK801(化合物5-甲基-10，11-二氢-SH-二苯并环庚烯-5，10-亚胺)，CPP(化合物3-〔2-羟基哌嗪-4-基〕丙基-1-磷酸)和PCP(化合物1-(1-苯基环己基)哌啶)。术语“解痛”应理解为包括“防痛”和“抑痛”，因为本专利技术不仅可用于缓解已存在的疼痛，还能防止或抑制可能由眼前的致痛行为引起的疼痛。附图的简要说明附图中附图说明图1是比较经皮注射每种试验物质前后在诱发关节炎的实验室动物中观察到的机械痛觉过敏差别分数(关节炎疼痛的一种指标)的棒图；图2是比较注射每种试验物质前后在动物中观察的自发疼痛相关行为等级(受累爪抬起时间，关节炎疼痛的另一指标)的棒图；图3是比较注射每种试验物质前后在动物中观察到的关节僵直分数平均值(关节炎疼痛的又一指标)的棒图；图4是比较口服每种试验物质前后动物机械痛觉过敏差别分数的棒图；图5是比较口服每种试验物质前后动物的自发疼痛相关行为等级的棒图；图6是比较口服每种试验物质前后动物的关节僵直分数平均值的棒图7是比较口服每种其他试验物质前后在诱发关节炎的实验室动物中观察到的机械痛觉过敏差别分数的棒图；图8是比较口服每种其他试验物质前后动物的自发疼痛相关行为等级的棒图；图9是比较口服每种其他试验物质前后动物的关节僵直分数平均值的棒图。本专利技术中可使用任何非麻醉止痛药。如前文所提到的，NSAID构成可用于本专利技术的有用的非麻醉止痛药的一类。对于NSAID的广泛列举见Goodman和Gilman的“治疗学的药理基础”，第8版，McGraw-Hill公司(1990)，638-670页，“ Remington药物科学”，第17版，默克出版公司(1985)，1116-1122页和美国专利4,777,174。可用于本专利技术的具体NSAID包括阿斯匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、苯氧苯丙酸、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸，它们的混合物和药学上可接受的盐。煤焦油止痛药，尤其醋氨酚，构成可用于本专利技术的非麻醉止痛药的另一类。在能阻断NMDA受体的无毒物质中，可用作NSAID或醋氨酚的止痛增效剂的有右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)和其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)、其混合物和其药学上可接受的盐。能阻断NMDA受体的其他有用的无毒物质包括美金刚、吡咯并喹啉醌和顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸。在NMDA受体拮抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种解痛方法，该方法包括给予表现疼痛的哺乳动物（ａ）止痛诱发量的非麻醉止痛药和（ｂ）止痛增效量的至少一种选自Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体无毒拮抗剂和阻断Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体活化的主要细胞内效应的无毒物质的止痛增效剂，在给予（ｂ）之前、同时或之后给予（ａ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DJ迈耶，DD普赖斯，J毛，JW莱尔，
申请(专利权)人：弗吉尼亚州立大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]