用于治疗绝经妇女雌激素缺陷的雌－孕激素混合物的应用，它包括贯穿整月的持续时间里单独口服雌激素、口服雌／孕激素结合物，最后服用安慰剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化疗领域。更确切地，本专利技术目的是由雌-孕激素组合形成的新的药物组成，用于在自然或人工绝经期间矫正雌激素不足。特别是本专利技术目的是一种三顺序的、雌-孕激素的激素组合物，其特征在于它由只含一种雌激素的剂量单元，含有一种雌激素和一种孕激素的结合的剂量单元以及只含一种赋形剂的剂量单元组成。该组合物供口服，并且通过使用一种特殊配方，有可能经此途径使用雌〔甾〕二醇，同样有可能使用雌〔甾〕二醇酯或马的雌激素结合物，即天然雌激素。使用一种纯的孕激素作为孕激素，如诺美孕酮乙酸酯。在这种组合中，诺美孕酮乙酸酯不消除雌二醇的特有的作用，同时能在绝经妇女中得到非常高质量的人工周期。本专利技术目的特别是一种新的用于矫正雌激素不足的雌-孕激素药物，特征在于由三种不同类型按连续顺序使用的剂量单元构成，即17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物的片剂，同时含有17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物和诺美孕酮乙酸酯的片剂，以及只含赋形剂的安慰剂片剂。这些服用单元按照下列顺序供服用·连续服用10天17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物的单元·连续服用14天17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物和诺美孕酮乙酸酯的组合单元·服用6天安慰剂单元因此，17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物片剂将从J1天服用到J10天，17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物和诺美孕酮乙酸酯的组合片剂将从J11天服用到J24天，安慰剂从J25天服用到J30天。根据一种具体的实施方案，将雌二〔甾〕醇剂量单元所含有的活性成份量从1至3mg分级排列，将含有17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合产物和诺美孕酮乙酸酯组合物剂量单元含有的17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物的量从1至3mg分级排列以及将诺美孕酮乙酸酯的量从1.5至6mg分级排列。最好雌〔甾〕二醇剂量单元含有1～2mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物，雌-孕激素组合物的剂量单元含有1～2mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物和2.5～5mg诺美孕酮乙酸酯。特定的，最佳配方含有1.5mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物或1.5mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物与3.75mg诺美孕酮乙酸酯的组合物。这种顺序的给药方式为补偿与绝经或绝经前相关的雌激素过少所引起的功能失调。特别针对绝经妇女中重建子宫内膜周期，特别是那些用1或2mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物治疗的妇女。第一个临床试验为了获得有良好子宫内膜黄体浸透质量的月经周期，对35位绝经病人进行研究以便确定向雌〔甾〕二醇中加入诺美孕酮乙酸酯(N)的最佳剂量。这些病人在6个不同的中心受观察并接受治疗；开始在公开试验中单服17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物两个月(1～2mg/天，妇科医生依照临床反应调整剂量)；然后不加区别地，服用下列组合中的一组药物4个月(服雌〔甾〕二醇10天，在随后的14天服用一组药物，停服7天)。A组E2 2mg-N5mg (n＝6)B组E2 2mg-N2.5mg (n＝8)C组E2 1mg-N5mg (n＝9)D组E2 1mg-N2.5mg (n＝7)E组E2 1mg-N1.25mg(n＝5)(E217β-雌〔甾〕二醇，N诺美孕酮乙酸酯)在6个病例中，雌〔甾〕二醇剂量被调整而且在两个治疗阶段之间不同。实施两种组织学近似法传统的一种方法，以半定量方法，在于对雌激素化和子宫内膜黄体化参数求微分；另一种方法借助一个扫描的信息化系统定量地对相同参数进行评价。在研究时，不同组的妇女在任何重要参数上无差异(年龄、身高、体重、动脉压和绝经年数)。顺序服用17β-雌〔甾〕二醇/诺美孕酮乙酸酯治疗4个月后的结果在各组之间一般地讲无统计学显著差异最经常的是，没有再出现阵热。服2mg雌〔甾〕二醇的两个组比服1mg的三个组(分别为13例中4例和18例中2例，最后两例在E组中)更经常出现乳房疼。在观察的6个月期间没有发现结节和乳房触诊痛。除A组1例，C组中2例和服药的组成中有5mg诺美孕酮乙酸酯的组以外，在所有治疗周期之后突发撤退性出血。治疗停止后延迟出现出血、持续时间及其量大均作记录。两种雌孕激素组合物之间在组织学水平上无显著差异，但他们所有两种由于多数子宫内膜显现出分泌物，均与安慰剂组不同，而在安慰剂作用下存在多子宫内膜增生。关于雌激素过多的临床表征的出现(乳房痛，乳房触诊痛和紧张，骨盆腹部膨胀)，在三个组间无明显差异。在三个组中总的耐量相同，治疗三个月后体重及动脉收缩与舒张压均无变化。在安慰剂组中，5位病人表现出一种或多种不希望的影响，在1mg E2/2.5mg NOM组6人和在1.5mg E2/3.75mg NOM组3人。有关酯类参数，两种孕激素组合物引起总胆固醇、LDL胆固醇和脂蛋白Lpa的显著下降。在服1.5mg E2/3.75mg NOM组中，观察到原脂蛋白AI显著增加，而且HDL胆固醇接近统计学显著性。这两种组合物之间无差异。血糖和胰岛素血症无明显变化。关于凝结因子，观察到抗凝血酶III、纤维蛋白原、原凝血酶的裂片1+2以及总的和游离的S蛋白均无明显变化。蛋白C在服1mg E2/2.5mgNOM组中略占优势，在服1.5mg E2/3.75mgNOM组中无明显变化。用两种雌孕激素组合治疗的病人中，溶纤酶原明显升高。因此，虽然在不同的组合物间未表现出任何明显的差异，但不论是临床的还是组织学的研究的参数，得到的结果都使人想到D组结果最佳。第二个临床试验在另一个试验中，57位病人任意分成三组，对三组各19位病人对照给药，每日一片·1mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物片剂24天，后14天同时给2.5mg诺美孕酮乙酸酯·1.5mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物片剂24天，后14天同时给予3.75mg诺美孕酮乙酸酯·安慰剂三组之间关于年龄、绝经年数长短、阵热的年数以及FSH和雌〔甾〕二醇的血浆浓度记录均无明显差异。这三种治疗均对阵热有效，但两种积极治疗不论在第一个月还是在第3个月有关其对强度的影响与安慰剂不同。相反地，两个服组合物组之间未发现任何明显差异。有关夜间突然出现的阵热的频率，服1.5mgE2/3.75mg NOM组与其它两组在第1个月具有统计学上的明显差异。无论在第1个月还是在第3个月，更年期症状的总比数显著减少。在第1个月和第3个月时，服两种雌孕激素组合的任一种与安慰剂之间有统计学上显著差异。在周期质量的水平上，两个治疗之间有关突然出现撤退性出血的频率、点滴出血或子宫出血均无差别。延迟出现月经、其持续时间及量大相同。在组织学方面，两个服雌孕激素组合物的组之间没有明显不同，但不同于两个服安慰剂的组，存在许多有分泌样子的子宫内膜，而服安慰剂组大多数为增殖的子宫内膜。关于雌激素过多临床表征出现乳房痛，乳房触诊痛和紧张，骨盆腹部膨胀，三个组间无明显差异。三个组中总耐量是相同的。治疗三个月后无体重或动脉收缩及舒张压的变化。在安慰剂组中，5位病人表现出一种或多种不希望的影响；在1mg E2/2.5mg NOM组6人，在1.5mg E2/3.75mg NOM组3人。有关脂类参数，两种孕激素组合物导致总胆固醇、胆固醇LDL和Lpa明显下降。在服1.5mg E2/3.75mg NOM组中，观察到原脂蛋白Al本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：M·拉努丁，J·帕列斯，J·L·托马斯，
申请(专利权)人：泰拉梅斯实验室，
类型：发明
国别省市：
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