包括一种抗原或包含氨基酸序列化合物的体内发生器的治疗性组合物制造技术

一种治疗性组合物，包括（ｉ）至少一种抗原或至少一种包含氨基酸序列化合物的体内发生器和（ｉｉ）至少一种佐剂，其中所述的佐剂由至少一种药用上可接受的水溶性盐所组成，该盐由有机阴离子和选自锰、钙和锌的二价金属阳离子所组成。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗性组合物，其包括至少一种抗原，尤其是病毒、细菌或寄生虫来源的抗原，或至少一种包含氨基酸序列化合物的体内发生器，和至少一种佐剂。根据本专利技术的另一方面，其涉及作为佐剂的药物上可接受的水溶性盐的新的使用。在疫苗型治疗性组合物中佐剂的使用已知有很长一段时间。这些佐剂的主要目的是增加特异性的免疫应答。这些佐剂在自然界中多种多样。例如，它们可能由脂质体、油相所组成，例如一般以具有水相的乳剂形式使用的Freund型佐剂或更常规的是它们可能由不溶于水的无机盐所组成。这些无机盐可能由，例如，氢氧化铝、硫酸锌、胶体氢氧化铁、磷酸钙或氯化钙所组成。氢氧化铝(Al(OH)3)是最常用的佐剂。这些佐剂尤其在Rajesh K.Guptal等的论文“佐剂，毒性和辅助性之间的平衡”，疫苗，11卷，第3期，1993，993-306〔sic〕中有描述。上面提到的佐剂具有效力有限的缺陷。此外，它们可能对治疗的个体诱导出一定的毒性。更具体地说，当这些治疗性组合物注射时，在注射部位观察到损伤和其它局部反应如肉芽肿的形成。当佐剂为氢氧化铝时，这些缺陷不太显著。因此，后者化合物是最为常用的佐剂之一。然而，最近，所有基于铝的化合物和继之的氢氧化铝逐渐变得怀疑其成为促进某些疾病如肾功能异常或早老性痴呆出现的因素。此外，已知氢氧化铝仅有效地诱导体液免疫而不诱导细胞免疫。本专利技术的第一个主题由包括一种佐剂的治疗性组合物所组成，该佐剂至少以与氢氧化铝相同的程度增加免疫应答而不导致损伤或肉芽肿型局部反应并且不易于促进治疗个体中疾病的出现。在本专利技术的内容里，其增加是由佐剂促进的免疫应答是免疫物质产生的特异的应答。根据另一个方面，本专利技术的主题是包括一种佐剂的治疗性组合物，该佐剂有效地诱导细胞免疫和体液免疫。根据另一方面，本专利技术涉及治疗性组合物制备中新的佐剂的使用。根据另一方面，本专利技术涉及用于治疗性组合物制备的新的佐剂组合物。因此本专利技术涉及治疗性组合物，包括(i)至少一种抗原或至少一种包含氨基酸序列的化合物的体内发生器和(ii)至少一种佐剂，其中所述的佐剂至少由一种药用上可接受的和水溶性盐所组成，该盐由有机阴离子和选自锰、钙和锌的金属阳离子所组成。在本专利技术的内容里锰是一种特别优选的金属。其原因是已观察到根据本专利技术的包括Mn2+阳离子的药物上可接受的水溶性盐允许诱导特别大的免疫反应，而同时毒性又低。就本专利技术而言，水溶性盐可以是那些在水中的溶解性大于或等于10g/l，优选在10和2000g/l之间的盐类。构成所述药用上可接受盐的有机阴离子优选包括至少一个被氧化的官能团。优选为磷酸基-PO4H2或羧基-COOH化合物的阴离子。磷酸甘油是一种优选的含有磷酸基团的阴离子。包括至少一个羧基的优选阴离子由选自下面的化合物产生-酸性糖类，优选为具有5～7个碳原子的酸性糖类，更优选具有6或7个碳原子的酸性糖类，-单羧基或多羧基酸，-氨基酸。优选的单羧基或多羧基酸为延胡索酸和具有下面结构式(I)的化合物 其中R代表COOH、CH3CO、CH3或CH2OH，R’代表H或COOH和s，t和u(其可以相同或不同)为0或3之间。结构式(I)的优选化合物为醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和丙酮酸。就本专利技术而言，酸性糖类由包括至少一个羧基官能团的糖类，和由还原性糖所组成的糖类组成。这些酸性糖类优选为通过氧化伯醇基或醛基为羧基而获得的醛糖衍生物。这种化合物可能最特别地由葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、果糖庚酸、葡糖酸庚酸和葡萄糖庚酸所组成。当有机阴离子来自氨基酸时，此氨基酸可以是α-氨基酸如谷氨酸、甲硫氨酸且最特别地是天冬氨酸。根据本专利技术的药用上可接受的水溶性盐可以包括如上限定的与一种有机阴离子或不同性质的几种有机阴离子结合使用的二价阳离子。因此，作为实施例，二价阳离子如钙离子可与来自葡糖酸庚酸的阴离子和来自葡萄糖酸的阴离子结合。在本专利技术中最特别优选的水溶性佐剂由葡萄糖酸锰所组成。根据本专利技术的治疗性组合物可以包括在0.01和1000mg/ml之间，优选为0.1和150mg/ml之间如上面所限定的佐剂。根据本专利技术的治疗性组合物可通过简单的混合含有抗原或所述的体内发生器的水悬液与上述盐的水溶液而制备。除了由上述的药用上述可接受的水溶性盐所组成的佐剂以外，根据本专利技术的治疗性组合物也包括油性佐剂。在这种情况下，根据本专利技术的治疗性组合物优选以乳剂的形式，其结合至少一个水相和至少一个油相。该乳剂可以为油中水(W/O)型或，优选地，为水中油(O/W)，水分散于水中油(W/O/W)或微型乳剂型。这种乳剂可根据乳剂制备的标准方法，尤其根据专利申请EP-A-489,181和EP-A-481,982中描述的方法而制备。因此，构成油相的油可以通过与由水溶液或含有抗原的悬液所组成的水相一起搅拌而乳化。根据本专利技术的乳剂在重量上可能含有每99.5％到0.5％的水相中0.5％到99.5％的油相，优选地每95％到5％的水相中5％到95％的油相并且，更为优选地，每75％到25％的水相中25％到75％的油相。该乳剂必需稳定，优选当4℃保存时至少12个月内是稳定的。油性佐剂可以为矿物油、非矿物油或矿物油与非矿物油的混合物。所述的矿物油可以为天然的或合成的矿物油。所述的非矿物油可以是植物、动物或合成来源。非矿物油优选为可代谢型的。所有这些油类对施用本专利技术组合物的宿主生物是无毒性作用的。它们在保存温度(约+4℃)时优选为液体或，至少，使其在该温度成为液体以产生乳剂是可能的。根据本专利技术的优选矿物油可以由包括具有多个碳原子优选大于16个的线性碳链且不含芳香族化合物的油所组成。这类油可以是，例如，那些市售的名为“MARCOL52”(由法国Esso生产)或“DRAKEOL6VR”(由美国Penreco生产)的油类。可被提及的合成非矿物油实例有聚异丁烯、聚异丙烯、醇和脂肪酸的酯，如，油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸酯、单、二-或三甘油酯、丙二醇酯、部分的甘油酯如玉米油甘油酯，如SEPPIC公司出售的名为LANOLTM的那些酯，玉蜀季蛋白和油酰油酸酯。可被提及的植物油中有富含可被生物降解的油酸的不饱和油，例如落花生油、橄榄油、芝麻油、大豆油或麦精油(wheatgerm oil)。动物油可特别地由角鲨烯、角鲨烷或鲸蜡油所组成。此外，当以上述的乳剂形式时，根据本专利技术的治疗性组合物也可优选地含有一种或更多种表面活性剂。后者的活性剂具有亲脂或亲水性质，其特征在于HLB(亲水-亲脂平衡)值在1和19之间。这样的表面活性剂可由以下物质组成*烷基聚糖苷或具有Ra-(O)-Zn结构式的烷基聚糖苷的混合物，结构式中的Ra代表线性或分枝的饱和脂肪族基团，包括4至24个碳原子，优选8～22个碳原子，Z为糖残基，优选为葡萄糖，且n在1和5之间，优选地为1.1和2之间。*皂角甙，*卵磷脂，*聚羟乙基链烷醇如ICI公司出售的名为BRIJ的那些化合物，*包括聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段聚合物如BASF公司出售的名为PLURONIC的那些聚合物。特别优选的表面活性剂为通过缩合脂肪酸，尤其在20℃为液态的脂肪酸与分子量在80和2000之间的聚乙烯乙二醇而获得的聚乙二醇酯；这种表面活性剂由SEPPIC公司销售，商品名为SIMULSOL2599。 本
技术实现思路
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【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：V·加恩，
申请(专利权)人：化工产品开发公司，
类型：发明
国别省市：