化合物在制备抑制血管平滑肌细胞移动的药物中的应用制造技术

一种抑制血管平滑肌细胞移动的方法，该方法包括给需要治疗的人或其它哺乳动物使用有效剂量的下式化合物及其药用盐和溶剂化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］独立地为氢、－ＣＨ↓［３］、－＊－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或－＊－Ａｒ，其中Ａｒ是任意取代的苯基； Ｒ↓［２］选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基或哌啶子基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
细胞移动在伤口愈合、炎症、成人呼吸窘迫综合征及恶性肿瘤发病中起着重要作用(Savani等，J.Clin，Invest.951158-1168，1995；Kullmann等Am J.Respir.Cell.Mol.Biol.883-88，1993；Brooks等，Cell79，1157-1164，1994)。血管平滑肌细胞由介质向内膜的移动在新内膜形成中起至关重要的作用，这是导致的血管疾病的致病机理，这些血管疾病如动脉粥样硬化、PTCA后再狭窄及静脉旁路动脉粥样硬化(Jackson等，Arteriosclerosis and Thrombosis131218-1226，1993；Brown等，Cardiovascular Res.281815-1820，1995；Bell和Madri等，Am.J.Pathol.1377-12，1990)。在血管受伤的动物模型中已发现，使用刺激平滑肌细胞移动的生长因子的抗体或使用阻断整联因子(integrin)介导细胞移动的肽可以抑制新内膜形成(Ferns等，Science 2531129-1132，1991，Choi等，J.Vasc.Surg.19125-135，1994)。经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)后血管再狭窄表明为组织反应，其特征是分为早期和晚期。血栓形成和/或血管痉挛发生在早期，在PTCA后几小时至几天内发生。晚期似乎由SMC移动、增殖及血管再造所支配。在这种疾病中，由介质向内膜的移动造成的SMC积累的增加是这种疾病的主要病理机制。血管平滑肌细胞的过量增殖及移动可能是PTCA、动脉切开术、激光血管成形术及动脉旁路移植手术后冠状动脉再栓塞的主要机理。见《平滑肌细胞的内膜增殖-经皮冠状动脉成形术后复发冠状动脉狭窄的解释》，Austin等，Journal of the AmericanCollege of Cardiology 8369-375(1985年8月)。通过经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、动脉切开术、激光血管成形术及动脉旁路移植手术对栓塞动脉进行外科手术后，血管再栓塞仍是主要的、长期的并发症。进行PTCA的病人约有35％在术后三至六个月内发生再狭窄。目前治疗血管再狭窄的办法包括用器械如斯坦特固定模进行器械介入或药物疗法，包括使用肝素、低分子量肝素、香豆素、阿斯匹林、鱼油、钙离子拮抗剂、甾类及前列环素。这些方法不能控制再栓塞率，不能有效地治疗和预防血管再狭窄。参见《经皮经腔冠状动脉成形术后预防再狭窄“魔微粒”的研究》，Hermans等，AmericanHeart Journal 122171-187(1991年7月)。再狭窄的发病机理由于血液和损伤动脉血管壁中细胞成份产生的生长因子造成过量的细胞增殖和移动，这些又介导血管再狭窄中平滑肌细胞的增殖。能抑制平滑肌细胞移动的药物可用于治疗和预防再狭窄。本专利技术提供了应用化合物作为平滑肌细胞移动抑制剂。专利技术概述本专利技术提供了抑制人或其它哺乳动物受试者血管平滑肌细胞移动的方法，该方法包括给所述受试者使用药学上有效剂量的式I化合物及其药用盐及溶剂化物， 其中R1和R3独立地为氢、-CH3、 其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基或哌啶子基。专利技术详述本专利技术涉及发现所选式I化合物可用于抑制血管平滑肌细胞移动。本专利技术提供的治疗方法是给需要的人或其它哺乳动物一定剂量能有效抑制血管平滑肌细胞移动的式I或式II化合物或其药用盐或溶剂化物。术语“抑制”包括其通常可接受的含义，包括给经受平滑肌细胞移动的病人预防性治疗，及防止和/或治疗现存的平滑肌细胞移动。这样，本方法包括适当的药物治疗和/或预防给药。通常，将本专利技术化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压制成片剂，或者配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂；或者通过肌内或静脉途径给药的溶液剂。该化合物可以经皮给药，并且可以配制成缓释剂型等。本专利技术方法所使用的式I化合物可以按已有的方法(例如US4,133,814、4,418,068和4,380,635中所述的方法，这些专利引入本文作为参考)制备。一般，该方法用具有6-羟基和2-(4-羟苯基)基团的苯并噻吩开始。将起始化合物保护、烷基化并脱保护，得到式I化合物。在上述美国专利中提供了这些化合物的制备实例。本专利技术中包括的是下列化合物的用途 取代的苯基包括由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。用于本专利技术方法的化合物可以与多种有机和无机酸、碱生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于药物化学中的生理上适用的盐。所述盐也包括在本专利技术的范围内。用于生成上述盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。可以应用由有机酸生成的盐，有机酸包括脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香族酸，脂肪族和芳香族磺酸。因此所述药学适用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。药学上适用的酸加成盐一般可通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应制得。反应物通常于互溶剂如乙醚或苯中进行反应。盐一般在约1小时～10天内从溶液中析出，并且可以经过滤分离，或者按常规方法除去溶剂。通常用于生成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐、以及脂族和芳族胺、脂族二胺及羟基烷胺。用于制备加成盐的碱尤其包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺及乙醇胺。与化合物(由该化合物衍生得到盐)相比较，药学上适用的盐通常有提高的溶解度性质，因此通常更适用于配制成液剂或乳剂。药物制剂可按本
已知的方法制备。例如，将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并可配制成片剂、胶囊剂、混悬液剂、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体包括填充剂和增容剂如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其他的纤维素衍生物，藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体如高岭土和膨润土；以及润滑剂如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·辛格，T·R·维尔尼基，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：