通过控制下丘脑的长链脂肪酰基-辅酶A(LC-CoA)的水平来调控食物摄取和葡萄糖产生制造技术

本发明专利技术涉及减少哺乳动物食物摄取和葡萄糖产生的方法，或者恢复肝脏的自我调整功能的方法。该方法包括提高下丘脑的长链脂肪酰基－辅酶Ａ（ＬＣ－ＣｏＡ）的含量，或者刺激迷走神经肝脏分支的传出纤维。本发明专利技术还提供了提高哺乳动物食物摄取和葡萄糖产生的方法。该方法包括减少哺乳动物中下丘脑的长链脂肪酰基－辅酶Ａ（ＬＣ－ＣｏＡ）的含量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过控制下丘脑的长链脂肪酰基－辅酶A(LC－CoA)的水平来调控食物摄取和葡萄糖产生的制作方法相关申请的交叉引用本申请要求美国的临时申请No.60/447,138的优先权，于2003年2月13日提交。有关联邦赞助的研究或开发的声明美国政府拥有本专利技术的付费许可和有限范围的权利从而要求本专利技术的拥有者按照合理的条件许可给其他人，例如被国家健康协会授权的DK 48321，DK 45024，DK 20541，R01-45024和R01-48231所提供的条件。
技术介绍
(1)专利
本专利技术一般涉及调控食物摄取和葡萄糖产生的方法。更具体地说，本专利技术涉及通过控制下丘脑的脂类代谢来调控食物摄取和葡萄糖产生。(2)相关技术描述引用的文献Ahima，R.S.，Prabakaran，D.，Mantzoros，C.，Qu，D.，Maratos-Flier，E.，& Flier，J.S.Role of Leptin in the Neuroendocrine Response to Fasting.Nature 382，250-252(1996). Air，E.L.，et al.Small Molecule Insulin Mimetics Reduce Food Intake and BodyWeight and Prevent Development of Obesity.Nat.Med.8，179-83(2002). Ausman，L.M.，Rasmussen，K.M.，and Gallina，D.L.Am.J.Physiol241，R316-R321(1981). Barzilai，N.，Wang，J.，Massilon，D.，Vuguin，P.，Hawkins，M.，and Rossetti，L.J.Clin.Invest 100，3105-3110(1997). Berthoud，H.R.and Jeanrenaud，B.Endocrinology 105，146-151(1979). Birikh，K.R.，Heaton，P.A. & Eckstein，F.the Structure，Function and Application ofthe Hammerhead Ribozyme.Eur.J.Biochem.245，1-16(1997). Blazquez，C.，Sanchez，C.，Daza，A.，Galve-Roperh，I. & Guzman，M.the Stimulationof Ketogenesis by Cannabinoids in Cultured Astrocytes Defines Carnitine PalmitoyltransferaseI as a New Ceramide-activated Enzyme.J.Neurochem.72，1759-1768(1999). Boden，G.，Chen，X.，Ruiz，J.，White，J.V.，and Rossetti，L.J.Clin.Invest 93，2438-2446(1994). Boussif，O.et al.A Versatile Vector for Gene and Oligonucleotide Transfer into Cellsin Culture and in VivoPolyethylenimine.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92，7297-7301(1995). Brief，D.J.and Davis，J.D.Brain Res.Bull.12，571-575(1984). Bruning，J.C.，et al.Role of Brain Insulin Receptor in Control of Body Weight andReproduction.Science 289，2122-25(2000). Cinti，S.，Frederich，R.C.，Zingaretti，M.C.，De Matteis，R.，Flier，J.S.，and Lowell，B.B.Endocrinology 138，797-804(1997). Clore，J.N.，Helm，S.T.，and Blackard，W.G.J.Clin.Invest 96，1967-1972(1995). Combs，T.P.，Berg，A.H.，Obici，S.，Scherer，P.E.，and Rossetti，L.J.Clin.Invest 108，1875-1881(2001). Coleman，D.L.Diabetologia 14，141-148(1978). Coleman，D.L.Science 203，663-665(1979). Di Marzo，V.，et al.Leptin-regulated Endocannabinoids Are Involved in MaintainingFood Intake.Nature 410，822-825(2001). Esser，V.，Britton，C.H.，Weis，B.C.，Foster，D.W. & McGarry，J.D.Cloning，Sequencing，and Expression of a cDNA Encoding Rat Liver Camitine Palmitoyltransferase I.Direct Evidence That a Single Polypeptide Is Involved in Inhibitor Interaction and CatalyticFunction.J.Biol.Chem.268，5817-5822(1993). Flegal，K.M.，Carroll，M.D.，Ogden，C.L.，and Johnson，C.L.JAMA 288，1723-1727(2002). Frederich，R.C.，Hamann，A.，Anderson，S.，Lollmann，B.，Lowell，B.B.，and Flier，J.S.Nat.Med.1，1311-1314(1995). Friedman，J.M..Obesity in the New Millennium.Nature 404，632-634(2000). Friedman，J.M.Science 299，856-858(2003). Giaccari，A.and Rossetti，L.J.Chromatogr.497，69-78(1989). Giaccari，A.and Rossetti，L.J.Clin.Invest 89，36-45(1992). Goto M.，Spitzer J.J.Fatty Acids Profiles of Various Lipids in the Cerebrospinal Fluid.Proc.Exp.Biol.Med.136，1294-1296(1971). Goula，D本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在哺乳动物中减少食物摄取和葡萄糖产生的方法，该方法包括增加哺乳动物下丘脑的长链脂肪酰基－辅酶－Ａ（ＬＣ－ＣｏＡ）水平，其中所述哺乳动物具有至少一种选自以下的病症：肥胖、２型糖尿病、瘦素抗性、胰岛素抗性、促性腺激素缺乏症、无月经和 多囊卵巢综合症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-2-13 60/447,1381.一种在哺乳动物中减少食物摄取和葡萄糖产生的方法，该方法包括增加哺乳动物下丘脑的长链脂肪酰基-辅酶-A(LC-CoA)水平，其中所述哺乳动物具有至少一种选自以下的病症肥胖、2型糖尿病、瘦素抗性、胰岛素抗性、促性腺激素缺乏症、无月经和多囊卵巢综合症。2.根据权利要求1的方法，其中LC-CoA是通过减少下丘脑LC-CoA-减少分子的活性来增加的。3.根据权利要求2的方法，其中LC-CoA-减少分子选自肉碱棕榈酰基转移酶1(CPT1)，丙二酰-辅酶A脱羧酶，肉碱酰基肉碱移位酶，酰基-辅酶A脱氢酶，2-烯酰基-辅酶A水合酶，3-羟酰-辅酶A脱氢酶，3-氧酰-辅酶A硫解酶，和酰基-辅酶A水解酶。4.根据权利要求2的方法，其中LC-CoA-减少分子是CPT1。5.根据权利要求4的方法，其中CPT1是肉碱棕榈酰基转移酶-1的肝脏同种型(CPT1L)。6.根据权利要求2的方法，其中LC-CoA-减少分子的活性是通过向哺乳动物大脑施用药物组合物来减少的，所述药物组合物包括可以减少LC-CoA-减少分子活性的小分子。7.根据权利要求6的方法，其中药物组合物是通过组合物向大脑的直接施用方式来施用给哺乳动物大脑的。8.根据权利要求6的方法，其中小分子当出现在药物组合物中时是可以通过血-脑屏障的。9.根据权利要求2的方法，其中LC-CoA-减少分子的活性是通过向哺乳动物大脑施用抗体或包含抗体结合位点的抗体片段来减少的，其中抗体或者抗体片段可以与LC-CoA-减少分子结合从而抑制这种分子的活性。10.根据权利要求2的方法，其中LC-CoA-减少分子的活性是通过向哺乳动物大脑施用抑制性的核酸或模拟体来减少的。11.根据权利要求10的方法，其中抑制性的核酸或者模拟体选自核酶，反义化合物，适配子和iRNA。12.根据权利要求10的方法，其中抑制性的核酸或者模拟体是核酶。13.根据权利要求12的方法，其中LC-CoA-减少分子是CPT1L并且核酶包括序列5′-ACAGCACGCCGCUCUGAUGAGUCCGUGAGGACGAAACCACGUUCUUCGUC-3′。14.根据权利要求1的方法，其中LC-CoA水平是通过增加下丘脑LC-CoA-增加分子的活性来增加的。15.根据权利要求14的方法，其中LC-CoA-增加分子选自乙酰-辅酶A羧化酶，脂肪酸转运分子，酰基-辅酶A合成酶，肉碱棕榈酰基转移酶II，和酰基-辅酶A硫酯酶。16.根据权利要求14的方法，其中LC-CoA-增加分子的活性是通过向哺乳动物大脑施用药物组合物来增加的，所述药物组合物包括能够刺激LC-CoA-增加分子生产或活性的小分子。17.根据权利要求16的方法，其中药物组合物是通过直接施用给大脑的方式来施用给哺乳动物大脑的。18.根据权利要求16的方法，其中药物组合物可以通过血-脑屏障。19.根据权利要求14的方法，其中LC-CoA-增加分子的活性是通过向下丘脑施用这种分子或者编码这种分子的载体来增加的。20.根据权利要求19的方法，其中这种分子是包含在药物可接受载体中施用给下丘脑的。21.根据权利要求19的方法，其中将编码这种分子的载体施用给下丘脑。22.根据权利要求21的方法，其中载体是病毒载体。23.根据权利要求1的方法，其中LC-CoA是通过直接向大脑施用LC-CoA来增加的。24.根据权利要求1的方法，其中哺乳动物是啮齿类动物。25.根据权利要求1的方法，其中哺乳动物是人类。26.根据权利要求1的方法，其中哺乳动物是患有糖尿病的。27.根据权利要求1的方法，其中哺乳动物超过正常体重至少5％。28.根据权利要求1的方法，其中哺乳动物超过正常体重至少20％。29.根据权利要求1的方法，其中食物摄取减少至少5％。30.根据权利要求1的方法，其中食物摄取减少至少20％。31.根据权利要求1的方法，其中食物摄取减少至少40％。32.一种在患有食物摄取或葡萄糖产生不足的病症的哺乳动物中增加食物摄取和葡萄糖产生的方法，该方法包括减少哺乳动物下丘脑长链脂肪酰基-辅酶-A(LC-CoA)的水平。33.根据权利要求32的方法，其中LC-CoA的水平是通过减少下丘脑LC-CoA-增加分子的活性来减少的。34.根据权利要求33的方法，其中LC-CoA-增加分子是选自乙酰-辅酶A羧化酶、脂肪酸转运分子、酰基-辅酶A合成酶、肉碱棕榈酰基转移酶II和酰基-辅酶A硫酯酶。35.根据权利要求33的方法，其中LC-CoA-增加分子的活性是通过向哺乳动物大脑施用药物组合物来减少的，所述药物组合物包括能够抑制LC-CoA-减少分子活性的小分子。36.根据权利要求35的方法，其中药物组合物是通过直接向哺乳动物大脑施用的形式来施用给哺乳动物大脑的。37.根据权利要求35的方法，其中小分子当出现在药物组合物中时可以通过血-脑屏障。38.根据权利要求33的方法，其中LC-CoA-增加分子的活性是通过向哺乳动物大脑施用抗体或包含抗体结合位点的抗体片段来减少的，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：L罗塞蒂，S奥比西，
申请(专利权)人：耶希瓦大学艾伯塔爱恩斯坦医学院，
类型：发明
国别省市：US[美国]