用于保护线粒体基因组和／或线粒体免受损伤或治疗与这些损伤相关联的疾病的药物组合物，该组合物含有０．１至９５％（质量）与一种或多种常规载体混合的作为活性成分的下式的羟肟酸衍生物或其药学上可接受的酸加成盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］代表氢或Ｃ↓［１－５］烷基， Ｒ↑［２］代表氢、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基或可被羟基或苯基取代的苯基；或者 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的氮原子一起形成５至８元环，该环还可另外含一个或多个氮、氧或硫原子，并且所说的环可与另一个脂环或杂环缩合，优选与苯、萘、喹啉、异喹啉、吡啶或吡唑啉环，如果需要且化学上可能时，氮和／或硫杂原子以氧化物或二氧化物的形式存在， Ｒ↑［３］代表氢、苯基、萘基或吡啶基，其中所说的基团可以被一个或多个卤原子或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代， Ｙ是氢、羟基、可被氨基取代的Ｃ↓［１－２４］烷氧基、含有１至６个双键的Ｃ↓［２－２４］多烯氧基、Ｃ↓［１－２５］烷酰基、Ｃ↓［３－９］烯酰基或式Ｒ↑［７］－ＣＯＯ－的基团， 其中Ｒ↑［７］代表含有１至６个双键的Ｃ↓［２－３０］多烯基， Ｘ代表卤素、氨基、Ｃ↓［１－４］烷氧基，或者 Ｘ与Ｂ形成氧原子，或者 Ｘ和Ｙ与它们所连接的碳原子以及所说碳原子之间的－ＮＲ－Ｏ－ＣＨ↓［２］基团一起形成有下列结构式的环 ＊＊＊ ａ 其中Ｚ代表氧或氮， Ｒ代表氢或 Ｒ与Ｂ形成化学键， Ａ是Ｃ↓［１－４］亚烷基或化学键或有下列结构式的基团 ＊＊＊ ｂ 其中Ｒ↑［４］代表氢、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基或可被卤素、Ｃ↓［１－４］烷氧基或Ｃ↓［１－５］烷基取代的苯基， Ｒ↑［５］代表氢、Ｃ↓［１－４］烷基或苯基， ｍ为０、１或２， ｎ为０、１或２。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及适用于保护线粒体基因组和/或线粒体免受损伤或治疗与这种损伤相关联的疾病的药物组合物，所说的组合物含有作为活性成分的下列式(I)的羟肟酸衍生物，或其药学上可接受的酸加成盐 其中R1代表氢或C1-5烷基，R2代表氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或可被羟基或苯基取代的苯基；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，该环还可另外含一个或多个氮、氧或硫原子，并且所说的环可与另一个脂环或杂环缩合，优选与苯、萘、喹啉、异喹啉、吡啶或吡唑啉环，如果需要且化学上可能时，氮和/或硫杂原子以氧化物或二氧化物的形式存在，R3代表氢、苯基、萘基或吡啶基，其中所说的基团可以被一个或多个卤原子或C1-4烷氧基取代，Y是氢、羟基、可被氨基取代的C1-24烷氧基、含有1至6个双键的C2-24多烯氧基、C1-25烷酰基、C3-9烯酰基或式R7-COO-的基团，其中R7代表含有1至6个双键的C2-30多烯基，X代表卤素、氨基、C1-4烷氧基，或者X与B形成氧原子，或者X和Y与它们所连接的碳原子以及所说碳原子之间的-NR-O-CH2基团一起形成有下列结构式的环 其中Z代表氧或氮，R代表氢或R与B形成化学键，A是C1-4亚烷基或化学键或有下列结构式的基团 其中R4代表氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或可被卤素、C1-4烷氧基或C1-5烷基取代的苯基，R5代表氢、C1-4烷基或苯基，m为0、1或2，n为0、1或2。匈牙利专利HU-P No.177578和其等同的美国专利No.4,308,399描述了适于治疗糖尿病性血管病的式I化合物中的羟肟酸衍生物。匈牙利专利HU-P No.207 988和其等同的欧洲专利EP No.417210也描述了式I化合物中具有选择性β阻滞作用，因而适于治疗糖尿病性血管病的羟肟酸卤化物。匈牙利专利申请No.2385/92(公开号No.T/66350)描述了式I化合物中的另外一些羟肟酸衍生物。这些已知的化合物可用于治疗血管变形，主要是治疗糖尿病。已知人细胞的核基因组编码大约100,000个基因，但细胞浆中也有小的独立的线粒体基团组(Wellace，D.C.，科学(Science)256，628-632(1992))。线粒体基因组只编码13个基因(Clayton，D.A.，细胞(Cell)28，693-705(1982))，但如果没有它们细胞就不能消耗氧，因而在线粒体基因组受损时便使细胞处于无氧状态。与核基因组不同的是，线粒体基因组并没有DNA修复能力，而且线粒体DNA(mt DNA)没有组蛋白包绕，从而使线粒体基因比核编码的基因更易受损伤(Tzagoloff，A，Myer，A.M.，生化年鉴(Annu.Rev.Biochem.)，55，249-285(1986))。细胞耗氧的90％以上发生在线粒体内膜中，其中除正常氧化作用外还形成氧游离基(Stryer，L.，生物化学(Biochemistry)，第四版，W.H.Freeman and Co.，New York，1995)。这些游离基很容易改变在其形成处附近的线粒体DNA。例如局部缺血后的再氧化(reoxigenation)期间，反应性氧游离基的形成显著增加，这种游离基浓度增加会导致对线粒体DNA的明显地和不可逆地损伤(Marklund，S.L.，J.Mol.Cell.Cardiol.20(增刊II)，23-30(1988))。即使在正常环境下，游离基也可对mtDNA造成小的但累加的损伤。因此可以理解到，对mtDNA的损伤将随年令增大而增加(Wellace，DC.，生化年鉴，61，1175-1212(1992))，但这种损伤还因个体而异，而且可在年长者体内造成心肌病和神经退化性疾病(Cortopassi，G.A.，Arndeim，N.，核酸研究(NucleicAcid Res.)，18，6027-6033(1990))。对线粒体基因组的损伤可通过对细胞能量代谢的损害引起例如肌病(Luft，R.，美国科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，91，8731-8738(1994))，扩张性或肥厚性心肌病(Ozawa，T.等，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，170，830-836(1990))等严重疾病；另外这种损伤在许多神经退化性疾病(如巴金森氏病、杭延顿氏病、阿尔茨海默氏病)及重症糖尿病随年令增长而恶化过程中可能起作用(Luft.R.，文献出处同上)。已应用抗氧剂治疗(如用辅酶Q和维生素C)治疗上述多种疾病(如肌病)(Shoffner，J.M.，Wallace，D.C.，Adv.Hum.Genet.，19，267-330(1990))。但这些治疗方法只是偶而有效。另外使用硫辛酰胺，以抗氧剂和代谢疗法进行试验治疗，以避免局部缺血后的再氧化损伤。硫辛酰胺一方面通过其抗氧剂作用，另一方面借助其对线粒体代谢的积极影响来纠正因局部缺血所致的心脏损伤(Sumegi，Balazs等，生物化学杂志(Biochem.J.)，297，109-113(1994))。由于没有关于损伤过程的深入了解，因而尚没有治疗方法上的突破性进展。基于上述事实，有必要开发一种可保护线粒体基因组免受损伤或者进一步阻止这些损伤的医药产品。已发现结构式I的化合物能够保护线粒体基因组免受损伤，因而适于保护线粒体基因组和/或线粒体免受损伤，或适用于治疗与这些损伤相关的疾病。线粒体起源的疾病包括KSS(Kechs-Sayre氏综合症)MERRF(肌阵挛性癫痫和流行性红纤维综合症)LHON(莱伯氏家族遗传性视神经萎缩)MELAS(线粒体性肌病、脑病、乳酸中毒和中风样发作)赖氏病CPEO(慢性进行性外phthalmophegia)Alper氏综合症。线粒体基因组受损的年令依赖性退化性疾病的例子有神经退化性疾病阿尔茨海默氏病，帕金森氏病ALS(肌萎缩性侧索硬化)，HD(杭廷顿氏病)，心肌病及其他肌病。因此，本专利技术涉及含有0.1％至95％(质量)作为活成分的式I羟肟酸衍生物或其药上可接受的酸加成盐，并混有一种或多种常规载体的药物组合物。在说明书和权利要求中，C1-5烷基例如可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正戊基，优选的是甲基或乙基。C3-8环烷基例如是环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选的是环戊基或环己基。含有一个或多个杂原子的5至8元环例如可以是吡咯、吡唑、咪唑、恶唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉、吲哚、喹啉环等。C1-24烷氧基例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基、癸氧基、十二烷氧基、十八烷氧基等。C1-25烷酰基例如是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、十六酰基、硬脂酰基等。C3-9烯酰基例如是丙烯酰、戊烯酰、己烯酰、庚烯酰、辛烯酰等。Cl-4亚烷基例如是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。卤原子例如是氟、氯、溴或碘原子，较好是氯或溴原子。如果Y代表式R7-COO-的基团，其可代表例如亚麻酰、亚油酰、二十二碳六烯酰、二十碳五烯酰、花生四烯酰等基团。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐是与药学上可接受的无机酸例如盐酸、硫酸等，或与药学上可接受的有机酸例如乙酸、富马酸、乳酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：P·利特蒂纳吉，B·素米吉，L·维格，B·马里斯卡，
申请(专利权)人：N基因研究实验室公司，
类型：发明
国别省市：
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