用于调节脂浓度的方法和药物组合物技术

一种在哺乳动物中需要这种治疗的调节脂浓度的方法，包括给予治疗有效量的酰基辅酶Ａ胆固醇Ｏ－酰基转移酶（ＡＣＡＴ）抑制剂和ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
具有或易于产生局部缺血综合症的病人用HMG-CoA还原酶抑制剂药剂治疗，以降低总的和低密度(LDL)胆固醇是为人熟知的。这么做是为了恢复内源血管的内皮依赖性活性，包括但不局限于调节血管弹性和血流的血管舒张反应、血管壁的粘附性、和血小板的抗凝作用(国际公开号WO 95/13063)。来自动物模型的证据表明抑制酶、酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACTA)的化合物将是有效的抗动脉粥样硬化剂，(Curr，Med.Chem，1994；1204-225)。非常确定的是当血浆中的大多数胆固醇是被含载脂蛋白B的脂蛋白携带，如低密度脂蛋白(LDL-C)和极低密度脂蛋白(VLDL-C)时，人患冠状动脉疾病的风险增加。(循环，1990；811721-1733)。相反地，被高密度脂蛋白(HDL-C)携带的高含量的胆固醇对冠状动脉疾病具有预防作用(美国内科学杂志，1977；62707-714)。因此，一种降低致动脉粥样硬化的LDL-C和VLDL-C的含量而提高预防性的HDL-C的含量的药物会引起较少致动脉粥样硬化的脂蛋白的分布并因此产生对动脉粥样硬化疾病及其并发症的有益的作用。这种有益作用在用降低LDL-C，升高HDL-C，并减少冠状动脉疾病的发病率的脂调节剂吉非贝齐对人体的赫尔辛基心脏研究中得到了证实(新英格兰医学杂志，1987；3171237-1245)。本专利技术概述我们现已证明当在chow/fat食谱中给予ACTA抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的混合物时比单独使用任何一种时会导致含apo B脂蛋白的更大降低并且可实现血浆脂蛋白分布的正常化。这意谓着组合治疗引起了与降低冠状动脉疾病危险性相关的血浆脂蛋白分布。我们还证明ACTA抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合降低了已存的动脉粥样硬化斑块的胆固醇酯(CE)的富集，达到了与单独使用HMG-CoA还原酶抑制剂时的同样程度，但动脉粥样硬化斑块的组织学特征不太复杂了。这意谓着斑块不太倾向于引起心肌梗死了。本专利技术的详细描述本专利技术的新的治疗方法和新的药物组合物包括对易于产生动脉粥样硬化的病人或已被诊断出该疾病的病人给予ACTA抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂，它们将恢复内源血管的内皮依赖性活性，包括改善内皮正常的舒张能力。此方法可用于诱导血管舒张调节血管弹性和血流。其它的在血管内皮依赖性活性方面的改善包括降低血管壁的粘附性和降低血小板的凝结。适用于本专利技术的方法的受治疗者包括那些目前表现出动脉粥样硬化症状的个体、那些易于产生各种急性局部缺血综合症的个体，包括有高血压、糖尿病、或高血脂的个体，以及那些抽烟的个体。可通过本专利技术的方法治疗的各种急性局部缺血综合症包括心绞痛、冠状动脉疾病(CAD)、高血压、脑血管意外伤害、瞬时的局部缺血发作、慢性阻塞性肺病、慢性缺氧肺病、肺动脉高压症、肾性高血压、慢性肾病、糖尿糖微血管并发症，以及镰形细胞贫血的血管闭塞并发症。用于新方法的HMG-CoA还原酶抑制剂可选自阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、和利伐他汀(rivastatin)；优选阿托伐他汀、洛伐他汀、或辛伐他汀；最优选阿托伐他汀。HMG-CoA还原酶抑制剂起抗高胆固醇血药剂的作用是为人熟知的。它们通过抑制在胆固醇生物合成、羟甲基戊二酸到甲羟戊酸的转化中催化早期、限速步骤的HMG-CoA还原酶降低肝胆固醇。熟知的HMG-CoA还原酶抑制剂包括阿托伐他汀、MEVACOR(洛伐他汀)、ZOCOR(辛伐他汀)、PRAVACHOL(普伐他汀)、LESCOL(氟伐他汀)、和利伐他汀。 设想的用于本专利技术的HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量是约每天5到80毫克，优选一次或分次服用。优选病人在用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗过程中处于谨慎的降脂饮食中。用HMG-CoA还原酶抑制剂的降脂疗法使具有高胆固醇血症和/或冠状动脉疾病的病人的血管功能正常化，而不要求动脉粥样硬化斑块的明显消退。在高胆固醇血症和动脉粥样硬化疾病存在下表现显著受损的内皮依赖性舒张反应但通常无动脉粥样化的冠状微循环可能显示出明显的改善，表明降脂治疗能阻断人贲门上部动脉的动脉粥样硬化的进展和/或促进消退。阿托伐他汀公开于美国专利号5,273,995中。相关化合物公开于美国专利号4,681,893中。洛伐他汀及相关化合物公开于美国专利号4,231,938中；辛伐他汀及相关化合物公开于美国专利号4,450,171和美国专利号4,346,227中；普伐他汀及相关化合物公开于美国专利号4,346,227中而氟伐他汀及相关化合物公开于美国专利号4,739,073中；利伐他汀及相关化合物公开于美国专利号5,177,080和5,006,530中。能有效抑制酶、酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)的化合物阻止饮食中胆固醇的肠吸收进入血流或通过身体的自我调节作用将已被释放进肠中的胆固醇的再吸收。ACAT抑制化合物提供了高胆固醇血症和动脉粥样硬化的治疗。这类化合物包括，例如式I的化合物 或其药物可接受的盐，其中x和y是选自氧、硫和(CR′R″)n，其中n是从1到4的整数，R′和R″每一个独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、环烷基、选择性取代的苯基或R′和R″一起形成一螺环烷基或羰基；附带条件是至少x和y中一个是(CR′R″)n并且更进一步的附带条件是当x和y两者都是(CR′R″)n，而R′和R″是氢，n是1时，R1和R2是芳基；R是氢、从1到8个碳原子的直链或支链烷基或苄基；R1和R2每一个独立地选自(a)苯基或苯氧基，其每一个是未取代或被1到5个取代基取代的，取代基选自苯基，具有1到6个碳原子的直链或支链的烷基基团，具有1到6个碳原子的直链或支链的烷氧基基团，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1到4个碳原子并且是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，而R3和R4每一个是选自氢或具有1到4个碳原子的直链或支链烷基基团；(b)未取代或被1到3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自苯基，具有1到6个碳原子的直链或支链的烷基基团，具有1到6个碳原子的直链或支链的烷氧基基团；羟基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中的烷基具有1到4个碳原子并且是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中P、R3和R4具有上面所定义的意义；(c)芳基烷基；(d)具有1到20个碳原子并且是饱和或含有1到3个双键的直链或支链烷基链；或(e)金刚烷基或环烷基基团，其中环烷基部分具有3到6个碳原子；附带条件是(i)式中x是(CH2)n，y是氧，并且R1是取代的苯基，那么R2是取代的苯基；(ii)式中y是氧，x是(CH2)n，R2是苯基或萘基，那么R1不是直链或支链的烷基链；和(iii)如下化合物排除在外 异丙基用于新方法的ACAT抑制剂可选自任何有效的化合物，尤其是上面式I的化合物，尤其是氨基磺酸、〔〔2、4、6-三(甲基乙基)-苯基〕乙酰基〕-2、6-二〔(1-甲基乙基)苯基酯〕；2、6-二(1-甲基乙基)苯基-〔〔2、6-二(1-甲基乙基)-苯基〕磺酰基〕甲氨酸一钠盐；N-(2、6-二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：T·M·A·博坎，
申请(专利权)人：沃尼尔·朗伯公司，
类型：发明
国别省市：