用组胺受体拮抗剂组合物制备治疗上呼吸道变态反应的药物的用途制造技术

在药用可吸收载体中包含：（ａ）抗组胺有效量的组胺Ｈ↓［１］受体拮抗剂；和（ｂ）提供鼻减充血作用的足够量的组胺Ｈ↓［３］受体拮抗剂的组合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术介绍本专利技术涉及治疗哺乳动物呼吸道中变应性诱导反应的组合物，及治疗变应性诱导的呼吸道反应的方法。变态反应已知对很大一部分人群有影响。在特殊的个体中，变态反应可以由许多环境因素引起，其中一些是持续存在的，另一些在自然界中更呈季节性。尽管并不都这样认为，但由变态反应所致全球范围生产率的丧失在经济上则非常显著。季节性变应性鼻炎的临床症状通常包括鼻痒和刺激、喷嚏及清涕，常常伴有鼻充血。常年性变应性鼻炎除了鼻塞更明显外，临床症状均相似。二种变应性鼻炎也可引起其它症状，如咽喉和/或眼痒、流泪和眼周水肿。这些症状在强烈程度上可以从一般不适到衰弱乏力变化不同。其他类型的鼻炎也出现同样的症状。在细胞水平，鼻炎的机制已是重要的研究课题。除其它过程外，已熟知该机制涉及组胺的释放，该物质是由位于全身(如皮肤、肺、肠和血管膜(lining))的分泌腺中的肥大细胞合成和贮存的。肥大细胞组胺是一种直接的超敏反应介质。组胺在鼻粘膜中的肥大细胞释放后，主要通过组胺H1受体起作用，引起粘液分泌和血管扩张，增加血管通透性，诱发瘙痒以及由感觉神经刺激而引起喷嚏。释放的组胺也能引起包括低血压、心动过速、潮红和头痛等症状。尽管组胺H2受体(其激活通常增加胃酸分泌)也可参与变态反应，但目前认为它们的作用并不显著。组胺H3受体在交感神经中发现，在那里它们调节交感神经传导并且在交感神经系统的控制下减轻各种终端器官反应。特别地，由组胺激活的H3受体减少nonrepinephrine流出到阻力血管和容量血管，引起血管扩张。据认为鼻炎的主要症状与H1受体的活性有关。自从40年代以来，一系列“抗组胺”H1受体拮抗剂，包括熟知的药物马来酸氯苯吡胺(朴尔敏)，已减轻了症状。最近开发的药物提供了具有较低的不想要的副作用水平的H1受体拮抗剂活性，其中最值得注意的是大大减少了嗜睡和抗胆碱能作用的发生。这种情况被认为是新近的药物对H1受体有更大的选择性，以及它们通过血-脑屏障的能力降低的结果。通常，已知H1受体拮抗剂对H2或H3受体没有明显的作用。已证明H1受体拮抗剂对预防和减轻喷嚏、瘙痒、流涕及其它早期变态反应的症状是有效的，但并没有发现其对减轻鼻塞(变态反应后期的特征)非常有效。因此，常同时使用拟交感神经胺减充血药物，如去甲麻黄碱或伪麻黄碱，其功能为α-肾上腺素能受体拮抗剂；几种含有H1受体拮抗剂和似交感神经胺减充血剂的组合产品已在商业中使用。然而，由于常常观察到这些药物具有中枢神经系统和心血管的副作用包括焦虑不安、失眠、心动过速、心绞痛和高血压等，因而并非所有变态反应患者都应使用这些减轻充血的药物。在美国专利号5217986和5352707中Pmoponi等把治疗包括鼻炎和呼吸道充血疾病的效用归因于某些显然有H3受体结合活性，但没有H1受体拮抗活性的化合物。然而，对这一提议并没有临床观察和其它支持可提供。想要有一种对变应性鼻炎有效的治疗，减轻其所有常见的症状，包括鼻充血，但是不出现对神经系统或心血管不利的作用。本专利技术摘要本专利技术是治疗变应性鼻炎症状的一种组合物，其包括至少一种组胺H1受体拮抗剂和至少一种组胺H3受体拮抗剂。在本专利技术中也包括治疗变应性鼻炎的症状的一种方法，包括在循环系统中维持至少一种抗组胺量的组胺H1受体拮抗剂，同时有至少一种足够量的组胺H3受体拮抗剂以提供鼻减充血的作用。本专利技术详述对于本专利技术的目的，“抗组胺”的作用将被认为是症状的减轻，其传统上被认为是鼻炎患者可获得的，是由给予H1受体拮抗剂所导致的结果，例如(并不限于此)喷嚏、眼和鼻痒、流涕和流泪的减轻。这一抗组胺的作用尤其没有包括鼻充血症状的显著减轻。已知许多化学物质具有组胺H1受体拮抗剂活性。许多有用的化合物能被分类为乙醇胺、乙二胺、烷基胺、酚噻嗪或吡啶。代表性的H1受体拮抗剂包括(不限于)阿司咪唑、阿扎他定、氮司丁、阿伐司丁、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯甲嗪(cyclizine)、开来巴斯啶、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明、去羰基乙氧基氯霉他定(descarboethoxyloratadine)(也称为SCH-34117)、多巴拉敏、二甲茚啶、艾巴斯啶、亦必纳斯啶、efletirizine、fexofenadine、安泰乐、酮替芬、氯霉他定、左卡巴司汀(Levocabastine)、mizolastine、美喹他嗪、米安舍林、诺白拉斯啶、美克洛嗪、norastemizole、匹库马特(picumast)、甲氧苄二胺、异丙嗪、特非那丁、去敏灵、泰美拉斯、异丁嗪和吡咯吡胺。其它化合物能够由已知的方法，包括分离的豚鼠回肠对组胺的收缩反应的特异性阻断，容易地评估以确定其对H1受体的活性。目前已知组胺H3受体拮抗剂并不能简单地以化学方法进行分类，但是包括(不限于)thioperamide、因普米丁、丁咪胺、clobenpropit、impentamine、米吩替丁(mifetidine)、S-索罗米丁、R-索罗米丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氯氮平。其它化合物能够由已知的方法容易地评估决定其在H3受体的活性，这些方法包括豚鼠脑膜检测和豚鼠神经性回肠收缩测定，两者在美国专利号5352707中均有描述。其它有用的检测是利用大鼠脑膜并且由West等描述于“两种H3-组胺受体亚型的鉴别”，分子药理学，38卷，610-613页(1990)。一个特别有用的筛选分析是测定在豚鼠脑膜中的结合位点。这个试验由korte等详细描述于“由Nα-甲基组胺(测定)豚鼠H3组胺受体的组织分布和特性”(生物化学和生物物理学研究通讯，168卷，979-986页(1990))中，以及由待选化合物从组织中定量已结合放射标记的Nα-甲基组胺的置换。结果以“Ki”值，纳摩尔(nM)单位表示，该值被认为是H3拮抗剂在H3受体系统中的离解常数，或拮抗剂对受体亲和力的指数。本专利技术者已有证据，在他们的专利技术中对于一个给定的H3拮抗剂浓度，当对一种拮抗剂检测获得的Ki值降低时，其减充血活性能被预测增加。一般，对用于本专利技术中的H3拮抗剂的药剂，其Ki值低于约200nM被认为是必需的。更优选所述药剂的Ki值为100nM或以下。上述任何药物均可以以药学上适合的盐、酯或其它形式使用，此处药物的溶解性或其它特性应根据需要调整，比如为了配制方便。并不需要受任何特别的作用理论的束缚，正常的认识是呼吸道血管的交感神经分布导致血管收缩，将对抗呼吸道的阻力和充血。然而，在肥大细胞激活和组胺释放的状况中，如在变态反应疾病中，释放的组胺作用在位于交感神经末稍的H3受体从而抑制交感神经传导并且对抗去甲肾上腺素的减充血作用，同时激活H1受体产生变态反应疾病的其它症状。封闭H1受体的抗组胺药并不拮抗H3受体介导的去甲肾上腺素释放的抑制，因此，通常对组胺在引起气流限制和充血中的作用没有活性。本专利技术的所述组合物的减充血作用被认为是归因于抗-H3活性，其可增强鼻中充血部位(并非身体各处)去甲肾上腺素(一种天然的内源性减充血剂)的释放，所以没有观察到系统性心血管作用。抗变态的作用主要归因于所述治疗的抗H1活性。为达到抗组胺和减充血效果而给予的H1受体拮抗剂和H3受体拮抗剂的量是变化的，取决于使本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：W·克罗伊特纳，J·A·海伊，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：