以奎纽普汀和达尔福普汀为主要成分的稳定药物组合物及其制备制造技术

以奎纽普汀和达尔福普汀为主要成分的稳定药物组合物，其特征在于该组合物含有至少化学计算量的甲磺酸或盐酸，其特征还在于该组合物的ｐＨ在３．５－５范围内。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一些用于Synercid的奎纽普汀(quinupristine)与达尔福普汀(dalfopristine)的肠胃外给药的稳定药物组合物。在EP248703专利申请中描述了具有下述通式的普那霉素衍生物Ⅰ 以及它们与具有下述结构的普那霉素衍生物Ⅱ的组合 奎纽普汀，即普那霉素衍生物Ⅰ，和达尔福普汀，即普那霉素衍生物Ⅱ是Synercid的成分 Synercid(奎纽普汀/达尔福普汀)是一种可注射的30/70复合物，其杀菌活性，尤其是对万古霉素有抗药性的病菌的杀菌活性在许多出版物中已有说明。分离的奎纽普汀或达尔福普汀化合物可以以盐的形式溶解。但是，要溶解一种复合物就会提出许多问题，特别是寻找一种能够适合这些成分中每一种成分的成盐剂的问题。此外，还需要保证该药物组合物具有如此的稳定性，以致开始确定的活性组分的剂量在药物有效期内都是不变的。含有奎纽普汀/达尔福普汀组合的稳定药物组合物的配制、这些溶液和/或由这些溶液制备的冻干制剂的稳定性都提出了严重的实施问题，因此可能使制备可储存的，因而可商品化的含有奎纽普汀/达尔福普汀组合的药品的可能性成为问题。这特别是由于出现了大量的降解杂质。现在发现了使用至少化学计算量的甲磺酸或盐酸，并且pH在3.5-5之间，能够使含有奎纽普汀/达尔福普汀组合的这些药物组合物稳定。基于甲磺酸或盐酸、pH在3.5-5之间的溶液对进行工业制备来说是足够稳定的，视情况，从这些溶液可得到从商业和/或治疗应用角度看稳定因而可储存的冻干制剂、冻干后重配的溶液和/或稳定冻结溶液。本专利技术的稳定药物组合物特别为水溶液，其中含有-达尔福普汀与奎纽普汀；-以加入的达尔福普汀和奎纽普汀总量计为至少化学计算量的甲磺酸或盐酸；-如果必要，过量的甲磺酸或盐酸以将如此制成的溶液的pH调节到3.5-5之间；-任选地，一种等渗剂和/或其他在药学上可接受的添加剂；-调整该溶液浓度的适量的水。如此得到的溶液的优点是被稳定化了。按照本专利技术的另一方案，这些溶液可以采用通常的技术在降低温度后除去水进行冻干。它们可以在注射时用水溶解。按照本专利技术的另一方案，这些溶液还可以进行冻结。当得到的组合物被冻干时，这种组合物可以在使用时在相容的和在药学上可接受的任何可注射介质中再制成溶液。有利地，该冻干制剂可以例如用注射制剂用水或用输注溶液(特别是氯化钠或葡萄糖溶液)溶解。当冻结该溶液时(例如冻结袋)，该溶液可在使用时解冻。在其他的情况下，该冻干制剂也可以制成稀溶液(优选地含有20毫克/毫升以下的活性组分)，所述的溶液可保存直到使用。应当理解本专利技术还能够适合于其他可溶性普那霉素衍生物。例如，本专利技术还适合于如在欧洲专利申请EP133097、EP135410、EP191662、EP248703中描述的衍生物。本专利技术的稳定药物组合物含有的奎纽普汀/达尔福普汀活性组分的浓度优选地是5-250毫克/毫升，或在冻干制剂的情况下，其比例是5-95％；优选的比例是20-90％。当然更低浓度的稳定药物组合物也是可实施的，在临床上也是可使用的；这些溶液也属于本专利技术的范围。酸量是与达尔福普汀和奎纽普汀的量相关的。确定酸量以便具有至少化学计算比例，还为了得到其pH在3.5-5之间的溶液。按照本专利技术的优选方案，起始溶液的pH确定在3.5-5之间，优选地是3.5。按照本专利技术的另一优选方案，在冻干组合物的情况下，待冻干溶液的pH确定在4.5-5之间。当本专利技术稳定的药物组合物含有在药学上可接受的添加剂时，这种添加剂可以选自例如助溶剂、稳定剂、低温保护剂、干燥剂、填料和等渗剂。作为非限制性实例，助溶剂和增溶剂可以选自聚乙二醇(聚乙二醇300和400)、聚丙二醇、乙醇，以及表面活性剂，例如像吐温80或聚氧亚乙基化衍生物(cremophors)；填料和低温保护剂特别可以选自单糖(例如葡萄糖、甘露糖醇、果糖、山梨糖醇)、二糖(例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖)，或水溶性的聚合物(例如葡聚糖、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶)；稳定剂特别可以选自抗氧化剂等；等渗剂特别可以选自葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、果糖或葡聚糖40和70。当该溶液的pH高时(pH=5或接近于5)，如果希望制备浓溶液，则可取的是选择除氯化钠之外的等渗剂。本专利技术的稳定药物组合物更具体地是用于采用肠胃道外途径给药。这些组合物也可以采用口服、眼内、耳内途径给药或采用在皮肤和粘膜上局部涂敷的方法用药。本专利技术的稳定药物组合物可以按照如下方法制备将奎纽普汀、达尔福普汀、甲磺酸或盐酸同时或相继地放在水中制成溶液，然后将pH调节到3.5-5之间，和/或添加等渗剂和/或添加其他在药学上可接受的添加剂，如必要的话进行冻干和/或冻结。按照一种优选方案，本专利技术的组合物可以按照下述方法制备先将奎纽普汀成分，然后将达尔福普汀成分溶解在用甲磺酸或盐酸酸化的水中，然后如果必要的话，将pH调节到3.5-5之间，和/或添加等渗剂和/或添加其他在药学上可接受的添加剂。如必要的话，对这些组合物进行冻干和/或冻结。一般地，在0℃至室温，优选地是在低的温度下制备和分装这种溶液，该温度与制备持续时间和pH相关。具体地，在温度低于10℃下操作。对本专利技术的稳定药物组合物任选地可以进行灭菌。有利地采用灭菌过滤进行操作。本专利技术的稳定药物组合物，可呈液体状、冻干状或冻结状，其具有达到最佳的物理-化学稳定性的优点，因此使保存期足够长，成为可储存的、因此可商品化的药物。按照本专利技术的一种优选方案，稳定的药物组合物应当理解是这些组合物-对于冻干制剂，在4℃保存24个月或在20℃保存12个月后，主要降解杂质(A和B)中每一种的增加百分数不大于2.0％，-对于冻干前或冻干后的浓溶液，在0-6℃保存18小时后，主要降解杂质(A和B)中每一种的增加百分数不大于2.0％，-对于冻结组合物，在-20℃保存3个月后，主要降解杂质(A和B)中每一种的增加百分数不大于2.0％，-对于用于输注的稀溶液，在室温下保存6小时或在4℃保存72小时后，主要降解杂质(A和B)中每一种的增加百分数不大于5％。下面非限制性的实施例说明本专利技术。实施例1按如下制备一升125毫克/毫升用甲磺酸(约16.7毫克/毫升)盐化的、pH为4.75的奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)溶液将810克注射制剂用水加入配有冷却站的溶解槽中，在整个制备过程中，都将溶液冷却到0-6℃。添加16.4克甲磺酸，然后相继加入37.5克奎纽普汀，用机械搅拌溶解，和87.5克达尔福普汀，也用机械搅拌溶解。用1N甲磺酸溶液将该溶液的pH调节到4.75。该溶液使用注射制剂用水补充到1升(1030克)。这种溶液采用灭菌过滤进行灭菌(0.22微米滤膜)，再将这种溶液分装到小瓶中，然后冻干。。采用反相高效液相色谱法(HPLC)评价冻干制剂或重配溶液在储存过程中的质量和稳定性，该方法能够测定奎纽普汀和达尔福普汀的含量以及降解杂质的含量。HPLC分析< 采用HPLC分析方法能够以2％的精确度测定奎纽普汀和达尔福普汀含量，降解杂质含量以接近0.1％的精确度测定。根据上述方法制备了二批(批号1a与批号1b)奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)冻干制剂，每瓶装500毫克活性组分，研究了它们在4℃、2年储存期间内的稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：JP·博尼尼，G·康拉斯，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：