热稳定的抗酸抗气胀悬浮剂制造技术

本发明专利技术涉及一种热稳定性液体抗酸和／或消气制剂，它能够耐受６０—１００℃的巴氏消毒，该制剂在以羟乙基纤维素为悬浮剂的水性混悬剂中含有一种或多种酸中和化合物和／或消气化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及液体抗酸组合物及其制备方法。更具体地说，本专利技术涉及热稳定的抗酸和消气液体制剂，其中包含能够在巴氏消毒时不胶凝、不与组合物中抗酸金属盐反应的悬浮剂。抗胃酸药是中和或消除胃内容物中胃酸的药物。抗酸药被广泛用于治疗多种胃肠道疾病，例如消化道溃疡和胃炎。抗酸药还被用来缓解胃酸过多性消化不良、胃灼热、消化不良、胃酸过多、反流性食道炎等。临床应用抗酸药是因为它们能够中和胃酸，提高胃分泌物的pH。目前使用的抗酸药是由多种无机盐制成的，例如碳酸钙、碳酸氢钠、镁盐和铝盐。氢氧化镁和氢氧化铝是镁盐和铝盐中最有效的，所以经常联合使用。此外，还使用氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、水化铝酸镁、三硅酸镁和蔗糖硫酸铝。消气制剂用作辅助性对症治疗肠胃胀气、功能性胃胀和术后气痛。临床应用二甲硅油之类消气药是因为它们的消泡特性。硅酮消泡剂在水性液体表面铺展，形成一层低表面张力的膜，由此造成泡沫的破裂。所以，能够缓解与产气有关的疼痛和不适症状。已经有了混悬液和固体剂型的抗酸消气制剂。总的说来，混悬液比片剂或粉末好，因为前者溶解更快更充分，反应并中和胃酸和消气的能力更强。这类液体制剂的主要优点在于它们的起效速度。但是，液体制剂通常有一个难题，即对包装后成品的充分防腐处理和最终灭菌处理。这类产品的防腐处理十分重要，它们在被装入容器时应该尽可能不含微生物(即最终灭菌)。这样的灭菌可以是(i)包装时在产品中添加高氯酸钠或过氧化氢之类化学试剂(英国专利GB1275885)，或者(ii)热处理(巴氏消毒)液体抗酸药。但是这些灭菌方法有某些缺点。方法(i)的缺点在于使得产品口味变差，而且要求产品在化学试剂变质-这与最初加入量有关-前装瓶。方法(ii)的主要问题是加热对制剂中成份的影响。一个特殊的问题是加热对用于维持抗酸药呈悬浮态的悬浮剂(胶质)的影响。该问题是在巴氏消毒法使用的温度范围内，悬浮剂会发生热胶凝。目前，已经将可选的悬浮剂局限在不与金属离子反应的那些。在现有悬浮剂中，常规认为最合适的是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，因为它具有与抗酸药(金属离子)的相容性，而且它可以经受60℃至70℃中等强度的巴氏消毒。但是，上述温度范围内的巴氏消毒并不理想。另一个问题在于巴氏消毒单元因胶凝的HPMC而堵塞之前只可以通过有限量的产品。热胶凝是HPMC的一种已知现象(参见，A.Haque等，甲基纤维素的热胶凝，第二部羟丙基的作用，Carbohydrate Polymers 22(1993)175-186)。所以，巴氏消毒过程中悬浮剂的热胶凝限制了生产能力，提高了制造成本。所以，本专利技术的目的在于提供一种能够经60-100℃巴氏消毒而不胶凝、不与所含二价和/或三价抗酸金属盐反应的液体抗酸组合物。本专利技术涉及能够耐受60-100℃巴氏消毒的热稳定性液体抗酸和/或消气制剂，其中以羟乙基纤维素作为悬浮剂的水性混悬液中含有一种或多种酸中和性和/或消气化合物。已经发现，用羟乙基纤维素(HEC)作为抗酸/消气混悬液的悬浮剂时，所得的产品具有以下特性(i)可方便地进行巴氏消毒而不必担心悬浮剂在巴氏消毒器中胶凝。这不同于使用HPMC或HPC等其它纤维素类胶质时的情形。(ii)如果是含铝、钙或镁的抗酸组合物，HEC不会与溶液中微量的游离多价金属离子(例如A13+、Ca2+、或Mg2+阳离子)反应，这不同于使用其它黄原胶、角叉菜胶、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、刺槐豆胶之类悬浮剂时的情形。(iii)瓜尔树胶、阿拉伯树胶、黄耆胶、刺槐豆胶之类的许多天然树胶本身具有很高的生物负荷(bioburden)，而HEC则没有。在抗酸和/或消气混悬液(尤其是含有铝、镁或钙的那些)中使用HEC类作为悬浮剂的优点在于能够对产品通过巴氏消毒法进行最终灭菌。具体地说，本专利技术涉及液体抗酸和/或消气制剂，其中包含有效量的一种或多种酸中和化合物和/或消气化合物、羟乙基纤维素(HEC)悬浮剂、还可选性地包含一种或多种药学上认可的添加剂。较好的是，该制剂含1.0mg-50mg/5ml HEC悬浮剂。本专利技术中可用作活性酸中和化合物的抗酸化合物是常规用于液体抗酸组合物中的铝、镁和钙盐。总的说来，组合物含有约200mg-2000mg/5ml酸中和化合物。例如，可以将200-2000mg/5ml碳酸钙与碳酸镁、三硅酸镁、氢氧化铝和氢氧化镁或它们的混合物联用。制剂中抗酸剂的含量宜为组合物的5％-35％(w/v)。较好的是使用含约5％-15％(w/v)碳酸钙和约2％-8％(w/v)碳酸镁或三硅酸镁的混合物。也可以使用含量占约150-800mg/5ml的氢氧化铝凝胶。活性酸中和化合物一般以单独粉末的形式使用，微化粉末更好。或者，除酸中和化合物外，组合物还可以含有二甲硅油之类消气化合物作为活性成份。所述的消气化合物是用于辅助对肠胃胀气、功能性胃胀和术后气痛的对症治疗的那些。对于自我给药的非处方制剂来说，二甲硅油之类消气化合物被用作抗肠胃胀气药来缓解包括上消化道胀、压、闷、堵等感觉在内与气体相关的症状。二甲硅油通常与诸如抗酸药、抗痉挛药或消化酶等胃肠道药物联用。二甲硅油应符合美国药典(USP XXII)中的有关定义，即一种充分甲基化的硅氧烷聚合物，所含的重复单元为(-(CH3)2SiO-)n，通过结构式为(-(CH3)3-SiO-)的三甲基硅烷氧基封端单元和二氧化硅稳定化。其它据有机聚硅氧烷消泡剂是本领域众所周知的，也可以在本专利技术中用作活性成份。这类有机聚硅氧烷消泡剂可参见美国专利5,458,886及其中的参考文献，本专利技术将其纳为参考。固体口服剂型中二甲硅油或其它有机聚硅氧烷消泡剂的含量必须足以为正受多气或胃肠胀气及相关症状之苦的患者提供治疗有效剂量。对二甲硅油来说适宜的剂量范围是每剂量单位约20mg至125mg，一般不超过500mg/天。可以根据患者的年龄、体重以及症状严重性来改变剂量范围。悬浮剂选择本领域公知的羟乙基纤维素(HEC)类聚合物。HEC是一种水溶性聚合物，由非离子性纤维素衍生得到，所以不会象其它阴离子纤维素醚聚合物那样受溶液中阳离子的作用。这一特性使得它适合与常用的二价和/或三价阳离子抗酸盐联用。HEC的生产是用氢氧化钠处理纤维素，并与环氧乙烷反应引入羟乙基，从而得到羟乙基醚。通过在特定条件下进行上述反应，可以控制羟基的取代程度。水溶性随取代程度的升高而升高。HEC的各种类型具有不同的粘度和溶解度，例如Hercules Incorporate，Wilmington DE的分公司Aqualon的NATROSOL，或Hoechst Celanese Corporation的TYLOSE。根据本专利技术，HEC在液体组合物中作为悬浮剂，在组合物中的含量为1mg/5ml至约100mg/5ml，或约0.02％(w/v)至约2％(w/v)。液体抗酸混悬液还宜包含选自各种药学上认可的防腐剂的一种防腐组份。较好的是对羟基苯甲酸的烷基酯(例如，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)，它们可以单独使用也可以联合使用。通常，对羟基苯甲酸酯的使用浓度约为0.02％(w/v)。其它防腐剂包括乙二胺四乙酸、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠或山梨酸。液体抗酸制剂中还宜含有组胺H2受体的拮抗剂或其它常用于胃肠治疗的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种热稳定的液体抗酸和／或消气制剂，它能够耐受６０－１００℃的巴氏消毒，该制剂在以羟乙基纤维素为悬浮剂的水性混悬剂中含有一种或多种酸中和化合物和／或消气化合物，还可以含有一种或多种其它药学上认可的添加剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DS拜尔勒，JJ迪贝，GP姆纳利，
申请(专利权)人：麦克内尔PPC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]