细胞粘连分子表达抑制剂制造技术

提供一种副作用少、安全性高的新型细胞粘连分子表达抑制剂。本发明专利技术提供一种含有有效成分组胺加免疫球蛋白的新型细胞粘连分子表达抑制剂。已知本发明专利技术药物组合物的有效成分组胺加免疫球蛋白副作用发生频率低，因此本发明专利技术药物组合物作为可以治疗或预防各种炎症性疾病的安全性高的细胞粘连分子表达抑制剂是有用的。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有有效成分组胺加免疫球蛋白的新型药物，详细的说本专利技术涉及含有有效成分组胺加免疫球蛋白的细胞粘连分子表达抑制剂。免疫球蛋白和组胺的复合体作为组胺加免疫球蛋白制剂是已知的，由于其具有使变态反应患者或哮喘患者降低的组胺固定能力得以恢复的作用，作为非特异性减敏疗法剂可以用于支气管哮喘、变应性鼻炎、血管运动性鼻炎或荨麻疹、慢性湿疹、变应性皮炎等变态反应性皮肤病的治疗。另外，发现该药物有抑制组胺游离的作用，它没有作为对症疗法剂使用的抗组胺剂或肾上腺皮质激素等具有的副作用，作为安全性较高的药物得到了广泛的使用。〔《医疗药日本医药品集》(1996年10月版，日本医药情报中心编，药业时报社发行)的第463、464页〕。另外，除上述之外还有报告指出组胺加免疫球蛋白具有抑制嗜酸性粒细胞增多的作用和免疫调节作用，以及组胺免疫加球蛋白即使口服给药也显示同样的药理作用(特开平7-53406号公报、特开平9-31311号公报等)。但是，在以前任何一篇文献中均没有关于组胺加免疫球蛋白具有抑制细胞粘连分子表达作用的记载。本专利技术的目的在于提供一种副作用少、安全性高的新型细胞粘连分子表达抑制剂。本专利技术者对上述组胺加免疫球蛋白继续进行了悉心的研究，结果发现本药物可以抑制细胞粘连分子的表达。本专利技术提供一种含有有效成分组胺加免疫球蛋白的新型细胞粘连分子表达抑制剂。本专利技术药物组合物的有效成分组胺加球蛋白为组胺与免疫球蛋白的复合体，可以将免疫球蛋白成分与组胺成分适当混合制备而成。在本专利技术中使用的免疫球蛋白作为用于人的药品当然能够以人免疫球蛋白为原料使用，人免疫球蛋白可以由血清或胎盘血浆等采用常规方法制得。为了确保其作为药物的安全性，应当符合通常对血浆成分制剂制定的标准。例如，使用HBs抗原、HCV抗体及HIV抗体呈阴性的人血浆作为原料血浆并进行加热处理，可以避免混入肝炎病毒或艾滋病病毒等的危险性。加热处理一般用于病毒的惰性化，例如在血浆成分制剂中通常可以使用60℃-10小时液态加热处理、60℃-10小时蒸汽化加热处理、65℃-96小时干燥加热处理等。在适用于人以外的场合，相应于作为对象的动物的种类，免疫球蛋白可以从人以外的动物制备后再使用。免疫球蛋白由IgG、IgA、IgM等种类组成，本专利技术的免疫球蛋白可以使用各种免疫球蛋白中的一种或数种。组胺成分可以使用游离的组胺或其盐酸盐、磷酸盐、苦味酸盐等可药用盐。优选的组胺成分例如组胺二盐酸盐。在制备本专利技术的药物组合物时，例如可以将免疫球蛋白1至200mg(优选5至50mg)和组胺成分0.01至2μg(优选0.05至0.5μg)适当溶解于生理盐水、蒸馏水等合适的溶剂中，搅拌、混合制得，可以通过冷冻或冷冻干燥保存。以下给出本专利技术药物组合物的一个配方例，但本专利技术并不仅限于此。本专利技术的药物组合物可以与适当的药用载体或稀释剂组合制成药物，可以采用本领域使用的常规方法配制成用于口服或非口服给药的固体、半固体或液体剂型。根据配方可以单独使用本专利技术药物组合物作为有效成分，也可以与其它药物活性成分制成复方制剂。注射剂优选使用注射用蒸馏水或生理盐水等制成等渗溶液后制得的制剂。另外，配制成制剂时除本专利技术药物组合物之外还可以适当加入溶解辅助剂、等渗剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等添加剂，例如可以使用柠檬酸、苯甲酸钠、甘氨酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、磷酸盐、抗坏血酸钠、氯化钠、碳酸氢钠等。另外，本专利技术药物组合物也可以制成使用时再溶解的注射剂，可以将干燥粉末填充在小瓶中，或将溶液型药物制剂注入到小瓶中后冷冻干燥制得。这种场合下，除上述添加剂之外必要时还可以加入葡萄糖、甘露醇、山梨醇等赋形剂等。制成口服给药用制剂时，可以直接或与合适的添加剂适当组合制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，其中所述合适的添加剂例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、柠檬酸钙等常用赋形剂，以及结晶纤维素、羟丙基纤维素等纤维素衍生物，阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等粘合剂，玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钙等崩解剂，滑石粉、硬脂酸镁等润滑剂，其它增量剂、润湿剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂、香料等。另外，本专利技术药物组合物也可以制成使用时再用蒸馏水溶解的口服液，可以通过将组胺加免疫球蛋白溶液填充到小瓶等后冷冻干燥制得，在制成制剂的时候，必要时还可以加入上述各种添加剂。相应于患者的状态和疾病的种类，也可以适当制成上述以外的适当剂型进行治疗，例如吸入剂、气雾剂、软膏、滴眼剂、栓剂等。本专利技术药物组合物优选的给药量最好是根据疾病的种类、疾病发展程度、患者的年龄·性别、剂型、给药方法、给药时间等适当设定。例如为了能够得到注射剂所预期的效果，对于一般的成人通常可以1至300mg(优选5至150mg)1周1次乃至数次皮下给药，但本专利技术并不受其特别限定。本专利技术药物组合物的优选方式如下所述。(1)含有有效成分组胺加免疫球蛋白的细胞粘连分子表达抑制剂。(2)如上述(1)所述的药物组合物，免疫球蛋白成分与组胺成分的比例是相对于免疫球蛋白成分1～200mg组胺成分为0.01～2μg。(3)如上述(1)所述的药物组合物，免疫球蛋白成分与组胺成分的比例是相对于免疫成分5～50mg组胺成分为0.05～0.5μg。(4)如上述(1)～(3)所述的药物组合物，免疫球蛋白成分与组胺成分的比例是相对于免疫球蛋白成分12.0mg组胺成分为0.15μg。(5)如上述(1)～(4)所述的药物组合物，免疫球蛋白为人免疫球蛋白。(6)如上述(1)～(5)所述的药物组合物，组胺成分为组胺二盐酸盐。(7)如上述(1)～(6)所述的药物组合物，该药物组合物为注射剂。以下结合实施例更具体的说明本专利技术，但本专利技术并不受其任何限定。实施例下面列出本专利技术药物组合物制备方法的一个例子。另外，由于在以下的药理试验中使用大鼠作为试验动物，因而用大鼠免疫球蛋白代替人免疫球蛋白。也就是说，将大鼠免疫球蛋白和组胺二盐酸盐按照下述比例溶解于生理盐水，在室温下搅拌2小时后冷冻干燥，在使用时用生理盐水溶解后皮下给药。〔本专利技术化合物〕 〔大鼠免疫球蛋白量〕 〔组胺二盐酸盐量〕HG50 5.3mg0.10μgHG75 12.0mg 0.15μgHG90 28.8mg 0.30μg由于制得的HG50、HG75和HG90在下述任何药理试验中均具有显著作用，作为代表例给出HG75得到的结果。实施例药理试验按照下述进行。1)试验动物由于ヤ-ルスリバ-ジヤパン购入Lewis大鼠(6～10周龄，雌性，SPF)。在室温22±2℃、湿度55±10％、1日12小时(上午8点～下午8点)人工照明的动物室预备饲养5日，用健康正常的动物进行实验。2)组胺加免疫球蛋白的制备与给药将正常大鼠血清分离出的大鼠免疫球蛋白(コ-ン组分II和III)和组胺二盐酸盐溶解于生理盐水，使其最终浓度分别达到26.6mg/mL和0.333μg/mL，在23℃搅拌2小时，作为HG75使用。从免疫日或细胞植入日开始每隔1日在大鼠背部皮下给药。对照大鼠按照同样的时间表投给生理盐水。3)被动实验性变应性脑脊髓炎(pEAE)的诱导方法将豚鼠髓磷脂碱性肽(GP-MBP68-84)溶液(400μg/mL)与等体积的完全佐剂(H3本文档来自技高网...

【技术保护点】
细胞粘连分子表达抑制剂，含有有效成分组胺加免疫球蛋白。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：内木充，
申请(专利权)人：日本脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]