包衣剂量单位制造技术

将含有一种组合物的剂量单元（例如片心和颗粒）包衣化，所述组合物包含一种在甾族化合物骨架３位上有两个氢原子的甾族化合物。尽管常规包糖衣工序涉及涂敷数层（包括一种糖衣作为表面层），现已发现，为了防止甾族化合物从组合物迁移可以把一种密封衣（例如常用于包糖衣工序中的密封衣）用作表面层。从这种密封衣的新用途获得了新型剂量单位。本方法是有利的，因为它需要比先前方法更少的步骤。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有一种组合物的剂量单位，所述组合物包含一种在甾族化合物骨架3位上有两个氢原子的甾族化合物(例如去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮)，该剂量单位包有一个用来防止甾族化合物从组合物迁移的表面层。从EP 0 659 432已经知道这类剂量单位，其中糖衣作为表面层涂敷。糖衣本身是一种已知的包衣，用于遮掩不良味道和气味，保护一种成分不因暴露于空气、光线或水分而分解，或者改善片剂外观以及增强美感。正如所述那样，发现该糖衣能解决另一问题，即非极性的活性化合物(例如上述的甾族化合物)从含有它们的片剂和颗粒迁移的倾向这一问题。公开了EP 0 659 432的包衣剂量单位是由这样一种方法制备的，该方法包括常规制备片心和颗粒之后的下列步骤任选的密封，随后是包底衣、加糖浆(syruping)、打磨和任选地磨光。密封步骤是指直接在片心和颗粒上涂敷一种密封衣。该步骤是例如描述于Remington’s(第18版，A.R.Gennaro编，Mack Publishing Co.Easton，P.A，1990)，第1667-1668页中的包糖衣工序的一个常规步骤。在这类工序中，密封衣主要用来把片剂成分与水分隔开，水是此后使用的包衣配方的一种主要组分。第二个功能是加固片心。现已发现，能以更为经济的方式制备上述类型的包衣剂量单位，而仍能防止甾族化合物从组合物迁移。出乎意料的是，前述密封衣用作最终层(end-layer)即用作包覆该剂量单位的表面层时适宜地起到这种作用。因此，本专利技术是上述类型的一种剂量单位，其中表面层是如包糖衣工序中常用的那种密封衣，下文简称其为“密封衣”。这样，本专利技术属于一种新型药物终产品，该终产品有一层作为其外表面，所述这层仅已作为中间层而不是作为最终层为人所知。发现一种密封衣几乎完全防止了上述类型的甾族化合物从剂量单位迁移。另一方面，本专利技术属于制备包衣剂量单位的更为经济的方法，该方法包括制备含有一种组合物的剂量单位，所述组合物包含一种在甾族化合物骨架3位上有两个氢原子的甾族化合物；以及使该剂量单位经历包括涂覆一种密封衣的包衣步骤。这种方法是已知的，但本专利技术在于消除了涂敷密封衣之后的任何进一步的包衣步骤。因此，本专利技术属于一种已知类型的方法，但出乎意料的是其中可消除在本领域中被视为至关重要的一个步骤。又一方面，本专利技术属于本身已知的一种密封衣的出乎意料的新用途。于是，涂在含有一种组合物的剂量单位上的密封衣被用于防止甾族化合物从组合物迁移，所述组合物包含一种在甾族化合物骨架3位上有两个氢原子的甾族化合物。当片心或颗粒包含很低剂量的非极性活性化合物时，该非极性活性化合物从组合物迁移的倾向特别值得关注。包含孕激素去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮的片剂和颗粒就是这种情况。以去氧孕烯作为活性成分的片剂通常包含25-150g，典型的是25、50、75、100或150g去氧孕烯。以烯丙雌醇作为活性成分的片剂通常包含10-75mg，典型的是25mg烯丙雌醇。而以乙雌烯醇或利奈孕酮为活性成分的片剂通常包含0.5-10mg，典型的是2.0或2.5mg乙雌烯醇或利奈孕酮。对用作避孕或HRT(激素替代疗法)药物中活性成分的去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮而言，从安全性和可靠性来看这是不能接受的。因此，储存期限内活性物质例如10％的损失对片剂中活性成分的量有显著影响，并会导致片剂的活性成分少于发挥全部活性的阈量。现已发现，糖衣可用于除防止水分进入片剂或颗粒以外的其它目的；它同样也可用于防止在甾族化合物骨架3位上有两个氢原子的甾族化合物(例如去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮)从片剂或颗粒迁移至环境中。该糖衣剂量单位除了在甾族化合物骨架3位上有两个氢原子的甾族化合物(例如去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮)之外可以进一步包含一种雌激素。雌激素的例子包括炔雌醇、β-雌二醇、美雌醇(17-à-炔雌醇3-甲基醚)、雌酮、雌二醇、雌二醇戊酸酯和其它雌二醇酯，以及其它有雌激素活性的化合物。炔雌醇和β-雌二醇是优选的雌激素。此处所用的“迁移”包括其中在甾族化合物骨架3位上有两个氢原子的甾族化合物过早地离开该剂量单位的任何过程。术语“剂量单位”总体上是指适用作人或动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有为产生所需效果的预定量的活性物质(例如雌激素和/或去氧孕烯)。这类剂量单位的例子有片剂、粒剂、粉剂和丸剂。用于制备各种剂量单位的方法和组成，赋形剂和颗粒是本领域技术人员已知的。例如，制备片剂和丸剂的方法和组成描述于Remington’s(第18版，A.R.Gennaro编，Mack Publishing Co.Easton，Pa，1990)，第1633-1665页。当然，含于制片用混合物并最终含于剂量单位中的甾族化合物的浓度将取决于特定甾族化合物的功效、其预期的用途以及剂量单位最终的质量。剂量单位中甾族化合物的用量是本领域技术人员公知的。本专利技术的片心或颗粒典型地包含一种稀释剂并任选地包含一种粘合剂。优选地，该片心或颗粒还将包含一种崩解剂。稀释剂或“填充赋形剂”是添加到剂量单位中以增加颗粒的和所得剂量单位的容量的物质。应用于这方面的优选稀释剂是乳糖。其它稀释剂包括甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、木糖醇、葡萄糖、果糖、磷酸钙、NaCaPO4、蔗糖及其混合物。稀释剂一般将占所得负载了甾族化合物的颗粒重量的70-95％。粘合剂是赋予颗粒以粘合性而形成物理上更为稳定的剂量单位的物质，它们包括羟丙基纤维素、支链淀粉、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、明胶和淀粉基粘合剂。本专利技术采用的优选粘合剂是支链淀粉。粘合剂一般将占所得负载了甾族化合物的片心或颗粒重量的0.5-5％。崩解剂是添加到片剂中以促进其在施药后破裂或崩解的物质或物质的混合物。这类物质一般是改性或未改性的淀粉、粘土、交联PVP、改性或未改性的纤维素、树胶或藻胶(algins)。目前最优选的崩解剂是玉米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉。崩解剂一般将占所得制片用混合物重量的5-50％，优选5-15％。可以在混合器中制备制片用混合物。然而，也可以在流化床造粒机中制备制片用混合物，然后再添加到混合器中用于以后负载甾族化合物。本专利技术采用的混合器是容易商购的并且能把干燥成分与含有甾族化合物的溶剂混合或掺和。出于工人的安全和环境的原因，优选对外界环境密闭的真空混合器，因为溶剂不会释放到大气中并且可被回收再用。添加到载体中的“湿”部分将优选由甾族化合物、抗氧化剂和润滑剂(都溶解或悬浮于溶剂中)组成。润滑剂是这样的物质，它们改善片剂粒化的流动速率，防止片剂材料粘附到压模和冲头的表面上，减小颗粒间摩擦并且促进片剂从模腔中排出。常用的润滑剂是滑石、长链脂肪酸、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙二醇、棕榈酸和氢化植物油。润滑剂一般将占所得颗粒重量的0.25-3％。本专利技术采用的溶剂优选是这样的溶剂，它们在真空混合器中可达到的压力下具有足够低的沸点以便在加工过程中蒸发掉。这些溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇及其混合物。如果可混溶的话，这些有机溶剂可以与水混合。粘合剂不必在溶剂中很易溶解。将把足够量的溶剂用来溶解甾族化合物，以及润滑剂和抗氧化剂(如果存在)，并且用来润湿载体而不损本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有一种组合物的剂量单位，所述组合物包含一种在甾族化合物骨架３位上有两个氢原子的甾族化合物，该剂量单位包有一个用来防止甾族化合物从组合物迁移的表面层，其特征在于所述表面层是一种密封衣。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GP哈斯奥特，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]