二苯基亚乙基化合物的新型杂环类似物制造技术

本发明专利技术提供了含噻唑烷二酮或＊唑烷二酮部分的新型二苯基亚乙基化合物，所述化合物在Ⅱ型糖尿病动物模型中能有效地降低血糖水平、血清胰岛素、甘油三酯和脂肪酸水平。与现有技术报道的可降低瘦蛋白水平的噻唑烷化合物相反，本发明专利技术化合物能增加瘦蛋白水平，并没有任何已知的肝脏毒性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请是申请日为1998年5月8日的美国专利申请第09/074925号的部份继续。
技术介绍
本申请涉及由二苯基亚乙基化合物与噻唑烷或噁唑烷中间体通过化学偶合而形成的抗糖尿病新型化合物。在II型糖尿病的动物模型中，本专利技术化合物能有效地降低血糖、血清胰岛素和甘油三酯的水平。然而，令人惊奇的是，本专利技术化合物能增加瘦蛋白(leptin)水平而同时对肝脏无任何毒性。到目前为止，I型和II型糖尿病的病因仍然是未知的，尽管遗传和环境似乎都是导致这两种糖尿病的因素。胰岛素依赖性I型和非胰岛素II型是糖尿病的已知类型。I型糖尿病是自身免疫性疾病，其中引起该疾病的自身抗原仍是未知的。I型糖尿病患者需要静脉内注射胰岛素来维持生存。然而，更常见的II型糖尿病是代谢性疾病，它是由于身体不能产生足够量的胰岛素或者不能适当地利用所产生的胰岛素而导致的。胰岛素分泌和胰岛素耐受性被认为是主要缺损。然而，涉及该机制的确切遗传因素仍是未知的。糖尿病患者通常具有一种或多种下述缺损胰腺生成的胰岛素较少；肝脏过度分泌葡萄糖；骨骼肌独立地摄取葡萄糖；葡萄糖运输中的缺损、胰岛素受体脱敏；和多糖代谢障碍中的缺损。除了静脉内注射胰岛素以外，还大约有4类口服降血糖药在使用。 从上表中可清楚地看出，目前可用于治疗糖尿病的每一种药物都有一定缺点。因此，人们有持续的兴趣来寻找和开发治疗糖尿病的新药物，尤其是可口服给药的水溶性药物。专利技术简述本专利技术提供了下述式I所示的抗糖尿病化合物 H；A”；-OB”；或 n、m、q和r独立地为0-4的整数；p和s独立地为0-5的整数；a、b和c是可存在或不存在的双键；R、R’和R”独立地为H、C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、-CO2H、-CO2R”’、-NH2、-NHR”’、-NR2”’、-OH、-OR”’、卤素、取代的C1-C20直链或支链烷基或者取代的C2-C20直链或支链链烯基，其中R”’是C1-C20直链或支链烷基或者直链或支链链烯基；A、A’和A”独立地为H、C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20链烷酰基；C1-C20烷氧羰基；C1-C20烷氧基；C1-C20烷基氨基；C1-C20烷基羰基氨基；羧基；氰基；卤素；羟基；B、B’和B”独立地为H；C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20链烷酰基；C1-C20链烯酰基；C1-C20烷氧羰基；C1-C20烷氧基；C1-C20烷基氨基；C1-C20烷基羰基氨基(alkyl carboxyl amino)；芳酰基；芳烷酰基；羧基；氰基；卤素；羟基；X和X’独立地为-NH、-NR”’、O或S。本专利技术还提供了用于治疗糖尿病的含式I化合物的药物组合物，其中所述组合物含有治疗有效量的式I化合物和生理可接受载体。本专利技术还提供了治疗糖尿病的方法，包括将治疗有效量的式I化合物对糖尿病患者口服给药。附图的简要说明附附图说明图1A和1B分别表示，用本专利技术化合物给药的db/db(自发性糖尿病)雄性大鼠在15天期间内血糖水平和体重的曲线图。附图2A和2B分别表示，用本专利技术化合物给药的ob/ob(遗传性肥胖和自发性糖尿病)雄性大鼠在15天期间内血糖水平和体重的曲线图。附图3A和3B分别表示，用本专利技术化合物给药的db/db小鼠和ob/ob小鼠在20-25天期间内血糖水平的曲线图。附图4表示，在给药一定剂量本专利技术化合物后72小时内，db/db雄性小鼠的血糖水平的曲线图。附图5A、5B、5C和5D表示，用本专利技术化合物治疗后，db/db小鼠血清内甘油三酯水平、游离脂肪酸水平、glyc-Hb水平和瘦蛋白(leptin)水平的曲线图。附图6A、6B、6C和6D表示，用本专利技术化合物治疗后，ob/ob小鼠血清内胰岛素水平、甘油三酯水平、游离脂肪酸水平和glyc-Hb水平的曲线图。附图7A和7B表示，用本专利技术化合物治疗后21天，小鼠肝脏酶的分析结果。附图8A和8B表示，用本专利技术化合物和曲格列酮处理后，在3T3-L1细胞中葡萄糖摄取的分析结果。优选实施方案的描述本专利技术二苯基亚乙基化合物可与生理可接受载体在药物组合物中混合，例如，本专利技术化合物与不同的填充剂和粘合剂的冷冻干燥粉末可以做成片剂或胶囊的形式。化合物在组合物中的有效剂量将由本领域普通技术人员选择，并且可以根据经验确定。本专利技术化合物可用于治疗其特征是高血糖水平的糖尿病，即高血糖疾病，例如包括I型和II型糖尿病在内的糖尿病。以及其它与高血糖有关的疾病，例如肥胖症、胆固醇增加、与肾有关的疾病等。术语“治疗”表示，将本专利技术化合物以至少能降低高血糖疾病患者血糖水平的量给药。本专利技术化合物以足够能降低血糖水平、游离脂肪酸水平、胆固醇水平等以达到可接受范围的量给药，其中所述可接受范围表示个体正常平均血糖水平的+或-10％、通常是+或-5％的范围。可用本专利技术化合物可治疗各种个体例如牲畜、野生或稀有动物、宠物以及人以降低其血糖水平。可用包括静脉内给药、真皮内给药、肌内给药、皮下给药、口服给药等在内的常规给药技术将本专利技术化合物对高血糖疾病患者给药。然而，口服给药是优选的。本专利技术化合物对个体的给药剂量取决于该化合物的给药途径，但是通常为约5-500mg/kg人体重，或者典型剂量是约50-200mg/kg人体重。特别令人关注的是，本专利技术提供了治疗人类高血糖疾病例如包括I型和II型糖尿病在内的糖尿病的方法，包括将本专利技术化合物以至少能将个体血糖水平降至人体正常血糖水平范围内的量对高血糖疾病患者给药。本专利技术代表性化合物可通过下面的方案IA、IB、II和III所示方法合成。方案IA 方案IB 方案II 方案III 按照方案IA，醛(II)和酸(III)可在乙酸酐和三乙胺中缩合以形成不饱和酸(IV)。将所形成的酸酯化后，用对-氟苯甲醛将酚羟基转化成醚(VI)。然后将醛(VI)与噻唑烷二酮缩合，然后用氢将两个非环双键还原，从而形成目标化合物(VIII)。方案IA中的步骤概括在方案IB中。通式IIIB、IVB、VIB、VIIB和VIIIB分别对应于方案IA中的式III、IV、VI、VII和VIII。在方案II中给出了其中Z＝H、-A”或-B”的化合物的一般合成路线。将醛或酮(IX)与杂环二酮缩合，以形成双环化合物(X)，可任选地将该双环化合物(X)氢化以生成产物(XI)。在方案III中给出了三环产物(XV)和(XVI)的一般合成路线。将醛或酮(XII)与(XIII)缩合，以形成双环化合物(XIV)。将化合物(XIV)与所述的杂环二酮缩合以形成三环产物(XV)，并可任选地将其氢化成(XVI)。在式I中，C1-C20直链或支链烷基表示诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异戊基、新戊基等的基团。C2-C20直链或支链链烯基表示不饱和基团，例如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基，包括含有多个不饱和位置的基团，例如1，3-丁二烯等。卤素包括氟、溴、碘。取代的C1-C20直链或支链烷基或者取代的C2-C20直链或支链链烯基表示，所述烷基或链烯基可以被诸如卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烷氧基等的基团取代。C1-C20酰氨基或酰氧基表示氧或氨基键联到酰基(RCO)上所形成的基团，其中R可以是氢、C1-C20直链或支链烷基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ｈ；Ａ”；－ＯＢ”；或 ＊＊＊ ｎ、ｍ、ｑ和ｒ独立地为０－４的整数；ｐ和ｓ独立地为０－５的整数；ａ、ｂ和ｃ是可存在或不存在的双键； Ｒ、Ｒ’和Ｒ”独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］直链或支链链烯基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｒ’”、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ’”、－ＮＲ↓［２］’”、－ＯＨ、－ＯＲ’”、卤素、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基或者取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］直链或支链链烯基，其中Ｒ’”是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基或者直链或支链链烯基； Ａ、Ａ’和Ａ”独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰氨基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］链烷酰基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧羰基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基氨基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基羰基氨基；羧基；氰基；卤素；羟基； Ｂ、Ｂ’和Ｂ”独立地为Ｈ；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰氨基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］链烷酰基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］链烯酰基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧羰基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基氨基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基羰基氨基；芳酰基；芳烷酰基；羧基；氰基；卤素；羟基； Ｘ和Ｘ’独立地为－ＮＨ、－ＮＲ’”、Ｏ或Ｓ。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P尼奥吉，B纳格，S麦迪克尔拉，D德，
申请(专利权)人：卡里克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]