外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸或其酯的制备方法技术

一种制备式(I)的外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯的方法，所述 方法包括：a)在式MOR3(其中M可为Na、K或Li，R3为C1-C4烷基) 的金属烷氧化物的存在下，使式(II)的烷基丙二酸二烷基酯与1，3-二卤 代丙烯在有机溶剂中反应，以得到相应的烯丙基化丙二酸酯；b)在完全 转化后，向反应混合物中添加无机盐和C1-C6醇，将反应混合物加热至回 流温度；c)通过萃取或直接蒸馏，从反应混合物中分离出期望的式(I) 的外消旋酯；d)如果期望的最终产品是外消旋酸，则对所述酯进行水 解，其中，R为C1-C6烷基，R1为H或C1-C4烷基，X为氯、溴或碘， 其中，R定义如上，R2为C1-C4烷基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种制备外消旋的烷基-5-卤代戊-4-烯酸或其酯的方法。烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯是药物制备中的有用中间体，所述药物例如是具有肾素抑制特性的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基烷甲酰胺，它在药物制剂中可用作抗高血压药。WO 01/09079中描述了用于制备烷基-5-卤代戊-4-烯酸酯的一个实例，根据该文，期望的酯可通过在超强碱(例如二异丙基酰胺锂(LDA)和叔丁基氧化钾(KotBu))的存在下使异戊酸酯与1，3-二卤代-1-丙烯反应，以84％的收率获得外消旋体。该方法的明显缺点是使用了超强碱，因此必须降低反应温度(-15℃)。而LDA另外由昂贵的正丁基锂制备，因此出于经济性的原因，该方法不能在工业规模上采用。例如，J.Agric.Food Chem.32(1)，p.85-92公开了从相应的异丙基丙二酸二烷基酯开始制备各种卤代烯烃羧酸，例如外消旋2-异丙基-5-氯代戊-4-烯酸。首先在氢化钠的存在下用1，3-二氯-1-丙烯对丙二酸酯进行烷基化，之后进行去烷氧羰基化(dealkoxycarboxylation)，然后将酯水解成外消旋1-异丙基-5-卤代戊-4-烯酸。从经济性和操作性角度，在工业规模上采用该方法的缺点是，在烷基化中使用NaH作为碱以及在去烷氧羰基化中使用DMSO作为溶剂。在WO 2004/052828中，通过某些工艺参数对J.Agric.Food Chem.32(1)，p.85-92的方法进行了简单的改进。仅以75％的收率得到了外消旋体形式的相应的酯。本专利技术的目的是寻求一种制备外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯的方法，所述方法能够以比现有技术更高的收率制备期望化合物，并且兼具经济可行性和环境相容性。因此，本专利技术提供了一种制备式(I)的外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯的方法，-->其中，R为C1-C6烷基，R1为H或C1-C4烷基，X为氯、溴或碘，所述方法包括：a)在式MOR3(其中M可为Na、K或Li，R3为C1-C4烷基)的金属烷氧化物的存在下，使式(II)的烷基丙二酸二烷基酯与1，3-二卤代丙烯在有机溶剂中反应，以得到相应的烯丙基化丙二酸酯，式(II)中，R定义如上，R2为C1-C4烷基；b)在完全转化后，向反应混合物中添加无机盐和C1-C6醇，将反应混合物加热至回流温度；然后c)通过萃取或直接蒸馏来分离期望的式(I)的外消旋酯；d)如果期望的最终产品是外消旋酸，则对所述酯进行水解。本专利技术的方法制备了式(I)的外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸或其酯。在式(I)中，R为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正、异、叔丁基、戊基和己基。其中优选C1-C4烷基，特别优选异丙基。对于羧酸，R1为H；对于酯，R1为C1-C4烷基，优选C1-C2烷基，更优选甲基。X为氯、溴或碘，优选氯。本专利技术的制备式(I)的外消旋羧酸或其酯的方法分多个步骤进行。在第一步骤a)中，式(II)的烷基丙二酸二烷基酯与1，3-二卤代丙烯反应(即烯丙基化)，式(II)中R定义如上，R2为C1-C4烷基。式(II)的化合物可以根据现有技术来制备，例如根据WO2004/052828。式(II)的化合物优选如下制备：在式MOR3(其中M可为Na、K或Li，R3为C1-C4烷基)的金属烷氧化物的存在下，使式(III)的相应的丙二酸二烷基酯与式R-X(其中X为溴、氯、碘，R定义如上)的烷基卤化-->物在合适的溶剂中反应，式(III)中R2定义如上。卤化物的用量基于式(III)的丙二酸酯为0.8-1.5摩尔当量，优选为1.0-1.1摩尔当量。卤化物特别优选为溴化物。类似地，金属烷氧化物的用量基于式(III)的丙二酸酯为0.8-1.5摩尔当量，优选为1.0-1.1摩尔当量。合适的溶剂是：疏质子溶剂，例如芳烃(甲苯、二甲苯、苯等)、脂肪烃(己烷、庚烷等)；极性疏质子溶剂，例如酰胺和亚砜(DMF、DMA、NMP、DMSO、环丁砜等)；醚(THF、MTBE等)。优选使用DMF。然后通过萃取将式(II)的化合物分离。优选利用减压塔通过蒸馏将该化合物纯化。以0.8-1.5摩尔当量、优选1.0-1.1摩尔当量添加1，3-二卤代丙烯。优选使用1，3-二氯丙烯。该反应在式MOR3(其中M可为Na、K或Li，R3为C1-C4烷基)的金属烷氧化物的存在下并且在有机溶剂中进行。金属烷氧化物的用量基于式(II)的丙二酸酯为0.6-1.3摩尔当量，优选为0.9-1.1摩尔当量。合适的溶剂是：疏质子溶剂，例如芳烃(甲苯、二甲苯、苯等)、脂肪烃(己烷、庚烷等)；极性疏质子溶剂，例如酰胺和亚砜(DMF、DMA、NMP、DMSO、环丁砜等)；醚(THF、MTBE等)；DSMO等。优选使用DMF。步骤a)的反应温度为40-200℃，优选60-90℃。反应完成后，在步骤b)  (去烷氧羰基化)中，添加无机盐和C1-C6醇，其中无机盐例如是LiCl、NaCl、CaCl2、MgCl2、NaBr、LiCN、NaCN等，优选LiCl或CaCl2，醇优选C1-C4醇，更优选甲醇。无机盐的添加量基于烯丙基化丙二酸酯为0.1-1.5摩尔当量，优选为-->0.5-0.75摩尔当量。醇的添加量基于烯丙基化丙二酸酯为0.5-3.0摩尔当量，优选为0.8-1.5摩尔当量。然后，在溶剂为DMF的情况下，将反应混合物在130-180℃、优选140-145℃的温度下加热一段时间。然后，通过萃取或直接蒸馏，得到式(I)的外消旋酯。当相应的式(I)的羧酸为期望的最终产品时，用常规方法将酯水解，例如通过添加NaOH和水然后蒸馏所形成的醇。通过萃取将酸分离。通过本专利技术的方法，从相应的丙二酸烷基酯开始得到了外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯，且其收率比现有技术更高，达到理论收率的98％。与现有技术相比，本专利技术的特别优势在于，添加醇而不是水，这使得所需的盐量明显减小，并且在去烷氧羰基化过程中不会剧烈产生气体。然后可以通过常规方法(例如酶促拆分或传统光学拆分)将本专利技术的外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯分离成对映体。实施例1首先将382g(406ml)的DMF装入Schmizzo，然后添加137g(141ml)的1.0当量的NaOMe(30％的甲醇溶液)。然后将该混合物加热至60℃(±3℃)，并在1小时内计量添加131g(0.753mol)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2005.7.25 EP A1240/20051.一种制备式(I)的外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯的方法，
其中，R为C1-C6烷基，R1为H或C1-C4烷基，X为氯、溴或碘，
所述方法包括：
a)在其中M为Na、K或Li而R3为C1-C4烷基的式MOR3的金属烷
氧化物的存在下，使式(II)的烷基丙二酸二烷基酯与1，3-二卤代丙烯在
有机溶剂中反应，以得到相应的烯丙基化丙二酸酯，
式(II)中，R定义如上，R2为C1-C4烷基；
b)在完全转化后，向反应混合物中添加无机盐和C1-C6醇，将反应混
合物加热至回流温度；
c)通过萃取或直接蒸馏，从反应混合物中分离出期望的式(I)的外
消旋酯；
d)如果期望的最终产品是外消旋酸，则对所述酯进行水解。
2.如权利要求1的方法，其中在步骤a)中的1，3-二卤代丙烯的用量
基于式(II)的丙二酸酯为0.8-1.5摩尔当量，金属烷氧化物的用量基于式
(II)的丙二酸酯为0.6-1.3摩尔当量。
3.如权利要求1或2的方法，其中所用的1，3-二卤代丙烯为1，3-二氯

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·波亚尔里尔，格哈德·斯坦保尔，克利斯汀·伯格，
申请(专利权)人：DSM精细化学奥地利NFG两合公司，
类型：发明
国别省市：