本发明专利技术涉及一种Ｎ－甲基－３－苯基－３－羟基－丙胺的制备方法，所说的制备方法是以苯乙酮为起始原料，首先将苯乙酮与化合物（Ⅲ）进行Ｍａｎｎｉｃｈ反应得化合物（Ⅳ），然后将化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）反应得化合物（Ⅵ），还原化合物（Ⅵ）得化合物（Ⅶ），最后将化合物（Ⅶ）进行水解得目标化合物。与现有技术相比，本发明专利技术具有收率高（四步总收率≥７４％）、成本低（所用原料及试剂易得且价廉，各步反应条件温和，无需特殊设备，操作费用低）及易于工业化等优点。其中：Ｒ为具有式（ａ）所示结构的基团；Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基、或五元或六元芳基；Ｘ为卤素；式（ａ）中，Ｒ↓［ａ］为Ｈ、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷氧基、ＮＯ↓［２］或卤素。
【技术实现步骤摘要】
一种制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的改进方法
本专利技术涉及一种N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备方法。
技术介绍
盐酸氟西汀(Fluoxetine hydrochloride)，化学名为N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐，是一种用于治疗多种抑郁性精神障碍疾病的药品。N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺是制备盐酸氟西汀的重要中间体之一。迄今为止，制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的方法主要分为三种，第一种(US.Pat.No.4,902,710，US.Pat.No.5,936,124，US.Pat.No.5,166,437，US.Pat.No.5,225,585，EP 529842，EP 380924，WO 0037425，TL.1989.30(39)：5207-5210，TL.1991.32(16)：1901-1904，J.Org.Chem.1988.53(13)：2916-2920等)是：以3-取代(卤素、二烷基胺、胺基或乙氧羰基)的苯丙酮为起始原料，先经还原后，再将3-取代的1-苯丙醇转化为N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺(目标物)；第二种(US.Pat.No.5,760,243，WO 9856753，WO 9906362等)是：将2-甲基-5-苯基异唑烷进行还原开环制得目标物；第三种(US.Pat.No.5,104,899，WO 9309769，J.Org.Chem.1988.53(17)：4081-4084等)是：先将环氧苯乙烯及其衍生物还原开环后得3-取代的1-苯丙醇，再将其转化为目标物。综上所述，现有制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的方法各有千秋，但它们存在的共同缺陷是成本较高而收率偏低且难于工业化。
技术实现思路
本专利技术目的在于，提供一种低成本、高收率且易于工业化的N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备方法。本专利技术所说的制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺[其结构如式(I)所示]的方法，其特征在于，所说的制备方法是以苯乙酮[其结构如式(II)所示]为起始原料，首先将苯乙酮与仲胺[其结构如式(III)所示]进行Mannich反应得到结构如式(IV)所示化合物，然后将结构如式(IV)所示化合物与结构如式(V)所示化合物反应得结构如式(VI)所示化合物，还原结构如式(VI)所示化合物得结构如式(VII)所示化合物，最后将结构如式(VII)所示化合物进行水解得目标化合物[其结构如式(I)所示]-->其中：R为具有式(a)所示结构的基团；R1为C1～C6的烷基、或五元或六元芳基；X为卤素(F、Cl、Br或I)；式(a)中，Ra为不影响被取代后的苄基成为较好离去基团的一切取代基(如：H、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、NO2或卤素等)。在本专利技术的一个优选技术方案中，R为式(b)所示的基团式(b)中，Ra为C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、NO2或卤素。更优选的Ra为NO2、CH3、Cl或OCH3。在本专利技术的另一个优选技术方案中，R1为C1～C3的烷基或苯基。具体实施方式在本文中，为了便于叙述，将结构如式(I)所示化合物简称化合物(I)，其余以此类-->推。本专利技术所述的制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的方法，其特征在于，所说的制备方法包括如下步骤：(1)将化合物(II)、多聚甲醛及化合物(III)置于C1～C4的一元醇中，化合物(II)、多聚甲醛与化合物(III)的摩尔比为1∶(1.0～4.0)∶(1.0～3.0)，在有酸催化剂存在条件下进行Mannich反应得化合物(IV)；其中，推荐使用的酸催化剂是HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3，优选的一元醇是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。(2)将化合物(IV)和化合物(V)置于非质子溶剂中，在有碱存在条件下，回流反应1～3小时得化合物(VI)；其中，推荐使用的非质子溶剂是苯、甲苯或二甲苯，推荐使用的碱是KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3或KHCO3。(3)先将化合物(VI)与NaBH4或KBH4置于由C1～C4的一元醇和水组成的混合物中进行反应得化合物(VII)，然后在有碱存在条件下，回流反应1～3小时得目标物[化合物(I)]；其中：推荐使用的碱是KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3或KHCO3，推荐使用的一元醇是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。由上述技术方案可知，本专利技术虽需要经Mannich反应、脱苄基反应、还原反应、水解反应四步得到N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺，但四步总收率≥74％；所用原料及试剂易得且价廉；本专利技术的各步反应条件温和，无需特殊设备，从而降低了操作费用。此外，本专利技术的实质性进步还表现在以下二方面：一、在制备N-甲基-3-苯基-3-羰基丙胺过程中，本专利技术采用“去苄基法”，相比较US.Pat.No.5,225,585“去甲基法”，不但选择性好收率高，且对环境污染小。且反应过程中采用碱性环境作反应，有效地避免了N-甲基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐的生成，不但提高了反应转化率，还提高产物的纯度；二、在本专利技术中，化合物(VII)在低级醇中即可完成水解反应，较文献WO 9811054中N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺水解反应易于完成。本专利技术还对化合物(VII)合成及其水解做了改进，使其可以在同一环境中完成两步反应，简化了操作步骤，提高了反应转化率，降低了成本。下面通过实施例对本专利技术作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本专利技术的内容而非限制本专利技术的保护范围：-->实施例一(1)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐：将84.7g(0.72mol)N-甲基苄胺和250mL无水乙醇加入到500mL三口瓶中，冰水浴中通入HCl气体至溶液pH＜3，再加入26.2g(0.87mol)多聚甲醛和70g(0.58mol)苯乙酮，加热搅拌回流7h，自然冷却，室温搅拌3h，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得白色固体154.4g，得率：91.5％。mp 192～194℃，HPLC含量99.9％。1H-NMR(DMSO)δ：2.70(s，3H，N-CH3)，3.20～3.50(m，2H，N-CH2)，3.68(t，2H，CO-CH2，J＝7.5Hz)，4.35(AB，2H，Ar-CH2，J＝13.0Hz)，7.40～8.00(m，10H，Ar-H)。(2)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺：将116g(0.40mol)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐，42.4g(0.40mol)Na2CO3和52.1g(0.48mol)ClCO2Et加入到1000mL三口瓶中，并加入300mL甲苯作溶剂，加热回流3.5h，冷却，抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤，浓缩溶剂，残余液减压蒸馏收集140～160℃/0.2kp之间的馏分，得无色透明液88.4g，收率94.0％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(m，3H，C-CH3)，2.90(s，3H，N-CH3)，3.20～3.30(m，2H，CO-CH2)，3.65(t，2H，N-CH2，J本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｎ－甲基－３－苯基－３－羟基－丙胺的制备方法，其特征在于，所说的制备方法是以苯乙酮为起始原料，首先将苯乙酮与化合物（Ⅲ）进行Ｍａｎｎｉｃｈ反应得化合物（Ⅳ），然后将化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）反应得化合物（Ⅵ），还原化合物（Ⅵ）得化合物（Ⅶ），最后将化合物（Ⅶ）进行水解得目标化合物；＊＊＊其中：Ｒ为具有式（ａ）所示结构的基团；Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基、或五元或六元芳基；Ｘ为卤素；＊＊＊（ａ）式（ａ）中，Ｒ↓［ａ］为Ｈ、Ｃ↓ ［１］～Ｃ↓［６］的烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷氧基、ＮＯ↓［２］或卤素。
【技术特征摘要】
1、一种N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备方法，其特征在于，所说的制备方法是以苯乙酮为起始原料，首先将苯乙酮与化合物(III)进行Mannich反应得化合物(IV)，然后将化合物(IV)与化合物(V)反应得化合物(VI)，还原化合物(VI)得化合物(VII)，最后将化合物(VII)进行水解得目标化合物；其中：R为具有式(a)所示结构的基团；R1为C1～C6的烷基、或五元或六元芳基；X为卤素；式(a)中，Ra为H、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、NO2或卤素。2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R为式(b)所示的基团式(b)中，Ra为C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、NO2或卤素。3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中Ra为NO2、CH3、Cl或OCH3。4、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R1为C1～C3的烷基或苯基。5、如权利要求1～4中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所说的制备方法包括如下步骤：(1)将化合物(II)、多聚甲醛及化合物(III)置于C1～C4的一元醇中，化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴范宏，陈国美，杨雪艳，奚倬勋，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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