利用溶剂萃取法纯化氯化蔗糖衍生物的方法技术

本发明专利技术描述了从基本上不含N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合物中萃取分离和纯化三氯半乳蔗糖不含杂质的方法，包括通过调节组合物中水和有机溶剂混合物到某一水相与有机相的比率来进行第一次萃取分离，利用单独一种有机溶剂萃取该步骤的水层，然后用盐饱和水层和最后萃取TGS于有机层中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种利用溶剂萃取法从反应混合物中分离和纯化1’ -6’ - 二 氯-1’ -6’ - 二脱氧-β -呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)和其它氯化蔗糖 衍生物的方法和新策略。
技术介绍
由于需要与高选择性反应位点竞争，在蔗糖分子的低选择性反应位点进行氯化， 因此氯化蔗糖的制备是一个复杂的过程。通常，该目的是通过一个过程实现的，该过程包 括通过使用烷基/芳基酸酐、酸的氯化物、原酸酯等各种保护试剂来本质上保护糖分子的 吡喃糖环中的羟基基团，然后在所需位置(1’ -6’和4)氯化该已被保护的蔗糖得到产物的 乙酰基衍生物，然后将其脱去乙酰基得到目标产物1’ _6’ - 二氯-1-6- 二脱氧-β -呋喃果 糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，即4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)。现有技术生产TGS的方法的策略基于以下通过Vilsmeier-Haack试剂氯化蔗 糖-6-乙酸酯，以形成TGS-6-乙酸酯。氯化反应后，在反应混合物本身中进行TGS-6-乙 酸酯的脱乙酰形成TGS。许多专利和专利申请都对所述方法进行了更详细的描述，其包括 Ratnam 等 Q005)的申请 W02005090374 和 Ratnam 等 Q005)的申请 W02005090376。作为 上述合成策略中不可避免的部分，也会产生不同量的各种其它氯代产物。由于这些产物与 亲水溶剂以及疏水溶剂的亲和作用，使得通过液-液萃取法从其它取代杂质中分离TGS通 常是令人生畏的工作。然而，上述现有技术都没有覆盖本专利技术的方法，本专利技术中的溶剂萃取的策略是通 过在第一步骤中控制水相和有机相的比率(在此，该有机相是由有机溶剂的混合物所提 供)以导致一组杂质移至该有机层中，随后利用单独一种有机溶剂萃取水层以将下一组杂 质萃取到有机层中，随后用盐使水层饱和并利用有机溶剂萃取其中所含的TGS，所述有机溶 剂选择性地萃取水层中的TGS，而将余量的杂质留在水层中。现有技术Catani等Q003)在US 20030171574/W0 0376453中广泛地覆盖了利用溶剂的萃 取纯化法。其包括6项独立权利要求，该权利要求描述了溶剂萃取步骤的不同组合，每种组 合包括至少两种额外的溶剂萃取含有TGS和杂质的原始组合物。Mufti等(1983)在US 4380476中报道了使用二氯甲烷(以除去四氯衍生物)然 后使用乙酸乙酯来萃取水溶液。专利技术概述本专利技术包含了一种从溶液中分离氯化蔗糖衍生物的方法，该方法是通过控制水相 和有机溶剂的比率(v/v)的溶剂萃取法。在一个优选的实施方式中，所述溶液获得自对 固体物料混合物进行的水相萃取，该固体物料混合物是来源于通过Vilsmeier试剂对蔗 糖-6-乙酸酯进行氯化反应后所得到的干燥的工艺液流反应混合物。在本专利技术的另一个实施方式中，该改良的溶剂萃取工艺也可以用于任何其它TGS溶液，所述的其它TGS溶液是来 自任何其它生产方法的水相溶液或是有机溶液，该方法中需要从其它无机和/或有机杂质 中分离并萃取出TGS。在此所描述的溶剂萃取策略方案的所有修改和权利要求所覆盖的内 容全部作为本专利技术的具体实施方式。本方法的溶剂萃取策略的一个实施方式包括利用各种密切相关的组合物在不同 比率的水相和有机相中的溶解性差异，以相对纯的形式优选萃取氯化蔗糖衍生物，其中有 机相由一种有机溶剂或有机溶剂的混合物提供。出人意料地，所述方法实现了利用溶剂 萃取策略从氯化混合物去乙酰基所得到的反应混合物里的密切相关的杂质中更加轻松地 分离出高纯度水平的TGS，所述氯化混合物可以含有一种或多种，通常是多种(a) 4，6，1’， 6，-四氯半乳蔗糖，(b)4，l，，4，，6，-四氯半乳蔗糖，(c)6-乙酰基，4，1，，6，-三氯半乳蔗 糖，(d)4，1，，6，-三氯半乳蔗糖，(e)l，，6，- 二氯半乳蔗糖和(f)4，1’ - 二氯半乳蔗糖，所 述溶剂萃取策略包括下述连续步骤a、将含有TGS和杂质、基本上不含N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)的溶液的水相有机 相的体积/体积比率调节至1 0.25 1 0.3，其中有机层选择性地萃取化合物“a”和 “b”。或者通过将待分离的化学品的固体混合物溶解到水里，或者通过在升膜蒸发器或降膜 蒸发器中共沸蒸馏，或者通过含有TGS的液体反应混合物在相对水不溶性溶剂中得到一有 机溶剂萃取液，获得的所述含有TGS的溶液基本上不含DMF的状态，所述水不溶性溶剂包括 但不限于乙酸乙酯，其用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层可以是单独一种有机溶剂或者两 种或多种溶剂的混合物。b、进一步用单独一种不溶或微溶于水的溶剂萃取水层，所述溶剂例如二氯甲烷、 乙酸乙酯、二氯乙烷、甲乙酮等，其中将水相有机相的体积/体积比调节至1 0.3 1 0.35，其中有机层选择性地萃取化合物“C”。如果没有检测到并因此没有被我们分离 和表征的四氯蔗糖和二氯蔗糖的酯也形成并成为反应混合物的一部分，也将在此步骤中同 “C” 一起被选择性地除去。C、进一步，用盐饱和水层，所述盐包括但不限于氯化钠，优选将pH调节至中性和 用1 1.2 1.5倍ν/ν的微溶或者不溶于水的有机溶剂萃取水层，所述溶剂例如乙酸乙 酯，甲乙酮，乙酸丁酯等，其中“d”即TGS被选择性地萃取到有机溶剂中和留在水层中的化 合物是“e”和“f”。也会有其它未被我们检测到的杂质，但是在本文所描述的溶剂萃取的方案里随着 被我们丢弃的一层或者另一层而除去这些杂质。在上述萃取方案的一个改变中，如果待萃 取的溶剂中不存在与工艺步骤相关的组分，则该步骡可以被省略。专利技术详述在整个说明书和权利要求中，所提及的单数也包括复数和等效物或类似物。例如， 提及“一种有机溶剂”应该包括所有已知的有机溶剂中的一种或多种；或者提及“一种生产 TGS的方法”包括所有可以被描述作为生产TGS的方法中的一种或多种。溶剂萃取的新策略来自于出人意料的发现，按体积计，在溶剂萃取体系中的水相 和有机相的比例对于允许选择性地萃取/分离密切相关的化学组合物起到非常重要的作 用。研究这一发现用以由这一革命性的概念发展了一种溶剂萃取的方法，该方法使用水相 和有机相和其不同组合的比例变化的原理，对尤其是氯化蔗糖衍生物以及除了氯化蔗糖和其衍生物而通常用于工业用途的组合物进行溶剂萃取。用于本专利技术方法的所述TGS溶液也 可以是生产TGS的方法的衍生，所述生产TGS的方法不包括氯化反应并且除了 TGS之外公 仅包括一种氯化蔗糖或没有氯化蔗糖。以此方法从任何TGS溶液中分离出的TGS可以被进 一步进行结晶以最终转变成固体形式。在一个优选的显示本专利技术工作的实施方式中，中和通过Vilsmeier-Haack反应对 蔗糖-6-乙酸酯进行氯化反应后所得到的反应混合物并用搅拌式薄膜干燥器(ATFD)干燥， 如 Ratnam 等(2005a)在 W02005090374 和 Ratnam 等(2005b)在 W02005090376 所述。对反 应混合物进行干燥可以在脱乙酰基之前，在脱乙酰基之后，在利用一种或多种分离方法除 去一种或多种混合物的组分，例如包括二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂。在另一个实施方式中，可以将反应混合物直接萃取到不溶或者微溶于水的溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：拉克什·拉南，S·P·拉韦拉贾，森迪普·奥萝拉，
申请(专利权)人：VB医疗保险私人有限公司，
类型：发明
国别省市：