使用经过化学稳定的亚氯酸盐溶液用于抑制抗原特异性的免疫反应的用途制造技术

本文公开了一种使用经过稳定的亚氯酸溶液来抑制抗原特异性免疫反应的方法。当把经过稳定的亚氯酸盐溶液施用给对其有需要的哺乳动物时，它可以防止抗原呈递细胞对抗原的呈递。因此，经过稳定的亚氯酸盐溶液在治疗，特别是，自身免疫疾病的过程中，在治疗由不适当的免疫反应造成的疾病的过程中，在治疗淋巴增生性疾病以及在抑制移植患者的排斥反应的过程中，是有用的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是使用经过稳定的亚氯酸盐(chlorite)溶液用于抑制抗原特异性的免疫反应的用途。经过稳定的亚氯酸盐溶液通过阻止抗原呈递细胞对抗原的呈递来抑制抗原特异性的免疫反应。因此，经过稳定的亚氯酸盐溶液在治疗由不需要的或不适当的抗原特异性免疫反应造成或与其相关联的疾病包括例如，自身免疫疾病，乙肝，丙肝，慢性肝炎，慢性阻塞性肺疾病，系统性红斑狼疮的治疗，以及对防止器官移植患者的排斥反应(移植与宿主疾病)的过程中是有用的。稳定的亚氯酸盐溶液还可用于治疗淋巴瘤、特别是滤泡非霍金奇淋巴瘤。
技术介绍
免疫反应的一个普通特征是对抗原(外来或自身的，但被认为是外来的)的识别，以及免疫系统随后对抗原的处理。典型地，抗原在细胞(通常是巨噬细胞、树突细胞及其它的抗原呈递细胞(APC)的细胞质、内质网(ER)以及溶酶体中，或在血清中被酶降解。降解后的抗原由MHCⅠ类或Ⅱ类分子呈递到APC的表面上。抗原决定部位由MHC分子呈递并随后结合到T细胞的T细胞受体(TCR)上的过程称为抗原呈递。参照，例如，Rodgers等人，CLINICAL IMMUNOLOGY,PRINCIPLES AND PRACTICE(RICH):“Antigen and antigenpresentation，”第7章，第114-131页，Mosby,St.Louis,MO(1996)；Roitt,ESSENTIAL IMMUNOLOGY,Blackwell Science,Oxford,England(1997)。在体内循环的T细胞通过其表面上的TCR识别并结合由MHC(Ⅰ或Ⅱ类)分子呈递的抗原决定部位(抗原)。TCR成功结合到所呈递的抗原决定部位之后即发生一系列事件。例如，当T细胞遇到位于APC表面的结合着MHC分子的抗原时，它们即产生深刻的表形变化，其特征是基因表达、效应器功能、淋巴因子分泌、以及，在适当环境下，细胞的增殖都发生变化。然而，不适当的免疫反应也以类似的方式发生，并可导致不需要的T细胞增殖、不需要的淋巴因子分泌、以及导致自身免疫状态。在正常的免疫反应的过程中，TCR必须首先能够识别并结合所呈递的抗原。然而，据信，需要有更多的过程，而不仅仅是抗原的简单结合，来导致上述一系列事件的发生。因此，认为存在于APC上的配体必需与T细胞上的共刺激受体反应以引发淋巴细胞的激活。具体地，位于APC表面的B7分子与其位于T细胞上的反受体CD28分子(该分子形成TCR的一部分)相互作用。Siegel等人，CLINICAL IMMUNOLOGY,PRINCIPLES AND PRACTICE(RICH):“Signal Transduction and Tlymphocyte activation，”第12章，第192至216页，Mosby,St.Louis,MO(1996)。同时参照Roitt，文献同上，第169-170页。最强烈的免疫反应中有一种称为“异源反应”，它涉及的是免疫系统对非自身的MHC同种抗原产生反应。这种类型的反应见于例如非自身移植物例如移植的器官的排斥，此时这明显是不合需要的。然而，已报导的通过干扰同种识别(即通过移植物抗原的损耗，APC功能的抑制，表面受体/共受体分子的阻塞，等等)来产生作用的抑制免疫反应机制对于防止或减轻异源反应的严重程度是无效的，这是因为它们具毒副作用，而且活性周期短。RICH文献同上，于“Concepts and challengesin solid organ transplantation，”第104章，第1593-1607页。另外，还未见有能够有效阻断B7/CD28共刺激相互作用的治疗方法的报导。大部分哺乳动物的免疫系统能够适当地识别自身及外来抗原并对其产生应答。免疫系统对自身抗原不产生应答的这种现象被称为免疫耐受力。Triptett,J.Immunol.86:505-510(1962)。然而，对自身抗原的耐受力有时候失灵了，从而造成自身免疫，此时T或B细胞(或两者)，以及哺乳动物中多种不同的细胞因子，对哺乳动物自身组织中的抗原产生反应并把其破坏。另外，哺乳动物经常对外来抗原产生不适当的免疫反应，从而导致免疫系统的过度刺激或过度激活，最终导致对正常、健康的组织产生损害。这些自身免疫反应及不适当的免疫反应导致了一系列全身性免疫疾病的发生，这些疾病包括重症肌无力、系统性红斑狼疮、血清疾病、I型糖尿病、风湿性关节炎、青少年风湿性关节炎、风湿热、斯耶格伦综合症、全身性硬化、脊椎关节病、莱姆病、结节病、自身免疫溶血、自身免疫肝炎、自身免疫中性白血球减少、自身免疫多腺疾病、自身免疫甲状腺疾病、多发性硬化、炎症性肠病、结肠炎、局限性回肠炎、慢性疲劳综合症，等等。自身免疫疾病的一个重要因素是T细胞被呈递给自身组织或器官。当抗原(或自身抗原)由APC呈递时，含有这些抗自身受体的T细胞结合到被呈递的抗原决定部位上并开始分化和增殖，从而导致把抗原(或自身抗原)破坏。Davis,Annu.Rev.Biochem.,59:475(1990)。已经提议了几种防止抗自身T细胞分化的机制。一种机制是克隆的无反应性，这是对T细胞进行功能性灭活。Schwartz，于Rich，文献同上，“Mechanisms of Autoimmunity，”第69章，第1053-61页。无反应性的T细胞无法表达IL-2，后者是T细胞增殖必需的一种细胞因子。这样，T细胞无法增殖，从而无法导致自身免疫疾病症状的发生。对抗自身免疫反应的传统的方法通过在抗原呈递之后防止或抑制T细胞的增殖来减弱免疫反应。这些方法试图在抗原呈递及细胞因子(IL-I,IL-2,TNF，等)释放之后抑制细胞毒素T细胞的形成和扩张。例如，已知可以用环孢菌素来在抗原呈递之后通过阻断IL-2的生产来防止T细胞的增殖。在抗原呈递之后，通过调控免疫反应来试图对经过刺激的T细胞的生产进行干扰的这一方法特征性地需要施用大量的治疗剂，这会导致不合需要的毒副作用。另外，虽然抗自身T细胞的扩张是一些自身免疫疾病所必需的，但是仅有它们存在并不足以引起所有的自身免疫反应。Schwart，文献同上，第1055页。例如，多克隆B细胞激活是系统性红斑狼疮的一个普通特征。Klinman等人，J.Exp.Med.165:1755(1987)。另外，自身抗体的存在在器官特异性的自身免疫疾病中并不普遍。Bernard等人，Diabetes,41:40(1992)。因此，仅仅防止抗自身T细胞增殖可能并不能有效地对许多自身免疫疾病进行治疗。有不同于自身免疫疾病的其它病例，其中并不需要免疫反应，或者其中需要把免疫反应抑制到一定程度。对抗原的过敏反应以及过度炎症就是免疫系统已经起动一不适当的免疫反应的例子。肝炎病毒如乙肝或丙肝病毒的慢性病毒感染是过度免疫反应炎症导致末期肝功能障碍以及如肝硬化及肝细胞瘤等疾病的例子。另外一个例子是对移植的器官或组织产生排斥。另外，移植的器官或其它移植物有时会引出移植物对抗宿主的反应，此时移植物或器官就会介导一个对抗健康宿主细胞的免疫反应。当进行器官或组织移植时，对所移植器官的外来抗原产生免疫反应是不利的。此时，免疫系统必须对外来抗原产生免疫耐受力。类似地，移植的器官或移植物的免疫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制哺乳动物中抗原特异性免疫反应的方法，包括给所述的哺乳动物施用一有效抑制量的经过稳定的亚氯酸盐溶液的步骤，由此抗原呈递细胞对抗原的呈递被部分或完全阻断。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：FW库尼，M麦格拉斯，EG恩格莱曼，
申请(专利权)人：奥克索化学有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]