取代的β-二酮类化合物及其应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物，其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］之一是ＭｅＳＯ↓［２］并且另一个是氢或卤素和Ｘ↓［３］是氢或卤素。发现这些化合物有效预防和治疗呼吸疾病，尤其是哮喘、ＡＲＤＳ（急性呼吸窘迫综合征）、ＣＯＰＤ（慢性阻塞性肺病）、过敏性鼻炎和有关炎性病症。具体来说，本发明专利技术涉及所述化合物在预防和治疗甾类化合物抗性患者的哮喘中的应用。本发明专利技术还涉及用于治疗该疾病的药物制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的和已知的取代的β-二酮类化合物，更准确地是苯基-亚甲基-2，4-戊二酮类衍生物，其制备方法及其在预防和治疗呼吸疾病中的应用，所述呼吸疾病可特别是哮喘、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、COPD(慢性阻塞性肺病)、过敏性鼻炎和有关炎性病症。更具体地说，本专利技术涉及所述化合物在预防和治疗甾类药物抗性患者的哮喘中的应用。本专利技术还涉及应用于治疗该疾病的药物制剂。本专利技术的化合物是具有以下通式I的新化合物 其中X1和X2之一是MeSO2并且另一个是卤素和X3是氢或卤素。术语卤素在此是指氯、溴或氟取代基。EP-A-044342公开了取代的β-二酮类化合物，据称适用于治疗炎性肠病(IBD)。利用称作大鼠中TNB诱发的慢性结肠炎模型来试验EP-A-0440342的化合物。最有前途的化合物OR 1364(3--2，4-戊二酮)已在IBD的治疗中得到广泛研究并且应用于临床试验。不幸的是，试验因发现该方法有刺激作用而中断。现在发现本专利技术的化合物以和布地奈德(budesonide)相同的方式起作用，布地萘德是一种常规抗哮喘皮质类固醇。由于本专利技术的化合物局部起作用并且在血液循环中分解，所以它们是治疗哮喘的优秀候选物，特别是在那些无法使用传统甾类疗法的患者中。此外，本专利技术的化合物不具有OR1364的有害刺激性。哮喘是气道(airway)的慢性炎症疾病，其特征在于嗜曙红细胞蓄积在肺中并且气道过度反应性。该疾病具有由轻度综合征至死亡的宽范围。变应性哮喘是变应性疾病，其中呼吸道的超反应性是最典型的特征并且最长发生在儿童中。当该疾病出现在老年人时其经常被称作内因性哮喘。此亚类哮喘特征是呼吸道的炎症比特应性哮喘的更显著。本专利技术的化合物具有的功效不依赖于被治疗病症是否源自内因性哮喘或是变应性哮喘。如今，对于哮喘最有效的药物是可吸入皮质类固醇类。所有目前可得的吸入甾类化合物是由肺吸入全身。用皮质类固醇长期治疗的最主要的副作用是抑制肾上腺对内源性皮质醇的生产。哮喘的理想药物应在气道局部具有强大的抗炎作用但无全身副作用。患有哮喘的患者的亚人群是甾类抗性的。对于这些患者需要新的药物，这些药物可经过与皮质类固醇不同的机理起作用但对炎症细胞具有相同的抑制作用。目前，甲氨蝶呤、环孢菌素和免疫球蛋白用于治疗甾类抗性的哮喘。这些药物在全身起作用并且由此引起严重副作用。本专利技术的目的是提供新类型的局部起作用、无毒、用于预防和治疗呼吸疾病，特别是哮喘的药物。本专利技术的化合物是新的，除了3--2，4-戊二酮以外，该化合物在治疗炎性肠病中的应用业已公开在EP-A-0440342中。本专利技术的另一个目的是提供通式I’的化合物在制备用于预防或治疗呼吸疾病的药物中的应用 其中X1和X2之一是MeSO2且另一个是氢或卤素和X3是氢或卤素。在本适用症中最优选的是式I(I’)的化合物，其中X1是卤素，X2是MeSO2和X3是氢。尤其优选X1是氯。本专利技术的化合物可以通过与EP-A-0440342中所述相同的原理制备。因此，式II的化合物 其中X1至X3如上式I的定义，在酸性或碱性催化剂的存在下与具有活泼亚甲基的式III的化合物反应CH3-CO-CH2-CO-CH3生成式I的化合物。本专利技术的再一个目的是提供新的有价值的式II’中间体 其中X1和X2之一是MeSO2且另一个是溴或氟和X3是氢或卤素。为了确定药物到达了其在气道内的作用部位，优选地将活性成分粉末的粒度减小，例如通过微粉化。因此，本专利技术的另一个目的是提供任选在合适载体或稀释剂中可吸入药物制剂，含有式I化合物，其粒度优选约100％小于10μm，更优选约95％的小于5.0μm。活性成分的量优选是约0.1至100％(w/v)，更优选约1-50％，基于制剂总重量计。所述化合物的有效剂量根据个体、疾病的严重性和阶段而改变。对于成年男性，有效剂量似乎是由约500μg至约5mg/天，优选1-2mg/天。本专利技术的化合物可以单独给予患者，或与一种或多种其它活性成分和/或适当药学上适宜的添加剂和/或赋形剂联合给药。这些主要包括适用于肺部给药的组合物的载体，任选地加入增溶剂、缓冲剂、稳定剂、矫味剂、着色剂和/或防腐剂。适当固体载体的实例是糖粒，例如具有大于活性物质的粒度，优选5-100μm的乳糖。还可以采用气溶胶载体，尤其是非-含氯氟烃-基的载体，例如含HFA(氢氟烷)基的气溶胶。含水载体的应用也是可行的。然而优选干燥吸入制剂。制剂可以利用常规传送技术给药。可以将吸入干粉包装在例如硬明胶胶囊中或泡罩包装内，以便以单剂量单位或直接以干粉吸入器内，例如多剂量装置给药。气溶胶可以由加压式计量剂量的吸入器(PMDI)给药并且含水混悬液由喷雾器给药，将3，5-二氯-4-((羧甲基)硫基)苯甲酸乙酯(5.1g)溶解在碳酸氢钠溶液(1M，50ml)。随后在20-30℃下缓慢加入高锰酸钾(0.33M，存在于0.42M乙酸，150ml)(直至高锰酸盐的颜色不变为止)。在20-30℃下搅拌1小时后，用饱和焦亚硫酸钠溶液将残余的高锰酸盐脱色。过滤该混合物并且用盐酸(6M)酸化，产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥并且蒸发至干(产量3.1g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，4.75(s，2H)，8.06(s，2H)，12.8(b，1H).3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯将3，5-二氯-4-((羧甲基)磺酰基)苯甲酸乙酯(3.1g)与甲苯(100ml)和吡啶(1.0ml9混合，将该混合物回流30分钟并且随后蒸发至干(产量2.6g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，3.51(s，3H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，8.05(s，2H).3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲醇在0-5℃和氮气下，向存在于四氢呋喃(50ml)中的3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯(2.6g)的溶液中加入三乙基硼氢化锂(1M，存在于四氢呋喃中，24ml)。将该混合物搅拌30分钟并且随后加入水，真空下蒸发四氢呋喃。加入甲苯(100ml)和水(30ml)，随后在10-20℃下加入过氧化氢(水中30％，20ml)。30分钟后，通过加入乙酸乙酯(100ml)溶解分开的固体。分离有机相并且用饱和焦亚硫酸钠溶液(25ml)洗涤，随后用碳酸氢钠溶液(1M，25ml)并且随后硫酸钠干燥，蒸发至干(产量1.8g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝3.43(s，3H)，4.57(s，2H)，5.6(b，1H)，7.59(s，2H).3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲醛将3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲醇(1.7g)溶解在二氯甲烷(35ml)中，随后加入活性氧化锰(IV)(7.0g)，在22-28℃下将该混合物搅拌25分钟。通过过滤除去固体，将滤液蒸发至干(产量1.5g)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝3.53(s，3H)，8.12(s，2H)，10.02(s，1H).3-{亚甲基}-2，4-戊二酮将3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(1.5g)、2-丙醇(20ml)、2，4本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］之一是ＭｅＳＯ↓［２］并且另一个是卤素和Ｘ↓［３］是氢或卤素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P阿霍，R贝克斯特罗姆，A科普恩，IB林登，T洛塔，K兰博格，A皮普利，P波托，
申请(专利权)人：欧里恩公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]