喜树碱衍生物及其制备方法技术

一种包含用式［Ⅰ］表示的化合物的喜树碱衍生物：其中Ｒ↑［１］是取代或非取代的低级烷基，Ｘ↑［１］是式：－ＮＨＲ↑［２］（Ｒ↑［２］是氢原子或低级烷基）或式：－ＯＨ，和ＡＬｋ是在链中具有任选的氧原子的直链或支链亚烷基，其与氨基酸或肽键合，或其盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有提高的抗肿瘤活性的新的喜树碱衍生物和其中间体。更具体地说，本专利技术涉及通过用氨基酸或肽结合氨基烷氧基-或羟基烷氧基喜树碱和含有羧基的聚糖制备的新的喜树碱衍生物，它们的中间体和它们的制备方法。本专利技术的喜树碱衍生物可选择性地和以较多的量传递到患者的靶部位，因而它们可在患者所需要的部位显示所需的药理活性。因此，喜树碱化合物的抗肿瘤活性被大大地提高了，它们的副作用可被降低，因而这些化合物作为药物是极其有用的。喜树碱是植物碱的一种，具有如下结构式 人们已经知道，它显示抗白血病和抗肿瘤活性，喜树碱衍生物的一种，irinothecan盐酸盐{CPT-11，7-乙基-10-羰氧基喜树碱}已经投入市场。然而，CPT-11显示在临床应用中潜在的抗肿瘤活性，但与其他抗肿瘤药物一样显示出剧烈的毒性，以致CPT-11的治疗作用受到限制。另一方面，为了提高抗肿瘤活性并同时尽可能低地降低其副作用，对具有该严重副作用的这些化合物进行研究以寻找一种适用于它们的药物传递体系，由其将所需量的药物选择性地传递到靶组织。尤其在癌症的化学治疗中，一个严重的问题是在对于抗癌药物的灵敏性方面肿瘤细胞和正常细胞之间没有明显的差异，人们进行了许多用于抗癌药的靶型药物传递体系的研究，以便将抗癌药选择性地传递到癌生长部位，例如，阿霉素-聚糖配合物(WO94/19376)，包含阿霉素的脂质体(Enhancement of effectsof anticancer agents and targeting therapy，p.227(1987)，ScienceForum Ltd.出版)和结合葡聚糖的丝裂霉素(Enhancement of effects ofanticancer agents and targeting therapy，p.278(1987)，由ScienceForum Ltd.出版)。如上所述，喜树碱衍生物显示杰出的抗肿瘤活性，在作为药物是很有用的，但由于它们的副作用在临床应用中受到严格地限制。于是，人们需要开发一种新的喜树碱衍生物，其充分保留了杰出的药理活性，但抑制了其不合乎需要的严重的副作用。在上述情况下，本专利技术人进行了创造性地研究以得到没有采用了上述药物传递体系的技术的常规喜树碱化合物的缺点的新的杰出的喜树碱衍生物，最终发现了可通过用氨基酸或肽结合具有活性基团的喜树碱化合物和具有羧基的聚糖得到的具有所需药理作用的新的喜树碱衍生物，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的是提供一种新的喜树碱衍生物，其含有用氨基酸或肽与具有羧基的聚糖结合的喜树碱化合物。本专利技术的另一个目的是提供一种新的中间体，它选自喜树碱化合物和含有与氨基酸或肽结合的喜树碱化合物的喜树碱化合物。本专利技术的另一个目的是提供一种制备这些喜树碱衍生物的方法。本专利技术的化合物是含有用氨基酸或肽结合聚糖的具有氨基烷氧基或羟基烷氧基的喜树碱化合物的喜树碱衍生物，喜树碱化合物由式表示 其中R1是取代或未取代的低级烷基，X1是式-NHR2的基团(其中R2是氢原子或低级烷基)或式-OH的基团，和Alk是直链或支链亚烷基，在其链中任意地含有氧原子。根据本专利技术人的研究，我们发现上述式的新的喜树碱化合物和通过结合化合物和氨基酸或肽制备的化合物作为制备本专利技术所需的喜树碱衍生物的中间体都是十分有用的，并且它们本身具有杰出的抗肿瘤活性。本专利技术的喜树碱衍生物包括通过用氨基酸或肽结合喜树碱化合物和具有羧基的聚糖制备的化合物，例如，通过经酰胺或酯键使氨基酸或肽的部分或全部羧基与化合物的X1结合，随后经酰胺键使聚糖的部分或全部羧基与上述氨基酸或上述肽的氨基结合制备的化合物。更具体地说，本专利技术的喜树碱衍生物包括通过经酰胺或酯键使氨基酸或肽的C端羧基与化合物的X1结合，随后经酰胺键使聚糖的部分或全部羧基与上述氨基或上述肽的N-端氨基结合制备的化合物。本专利技术式化合物的每个取代基解释如下。当X1是式-NHR2基团时，适用于R1和R2的低级烷基包括具有1～4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。适用于R1的低级烷基的取代基包括，例如，保护或未保护的羟基、巯基和氨基，这些基团可任意地被烷基或酰基等保护。适用于Alk的在其链中任意地含有氧原子的直链或支链亚烷基包括具有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、1-甲基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基等，和具有2～6个碳原子和在其链中含一个或多个氧原子的直链或支链亚烷基，例如-CH2CH2-O-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-O-CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-O-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-等。在本专利技术的化合物中，其中X1是式-NHR2基团的式化合物，即如下式的化合物是优选的 其中R1、R2和Alk是如上文中所定义的，尤其是，在化合物中，其中R1是未取代的低级烷基，R2是氢原子，Alk是含有2～4个碳原子并且在链中不含有氧原子的直链或支链亚烷基的式化合物是更优选的。在化合物中，其中R1是乙基和X1-Alk-O-是连接在喜树碱环的10位上的3-氨基丙氧基的式化合物是最优选的。具有羧基的聚糖包括与上述WO94/19376中描述的相同的聚糖，包括在其结构中最初含有羧基的聚糖(例如透明质酸、果胶酸、藻酸、软骨素、肝素等)和最初不含羧基但可以引入羧基的聚糖(例如，支链淀粉、葡聚糖、甘露聚糖、壳多糖、甘露葡聚糖、脱乙酰壳多糖等)。在这些聚糖中，葡聚糖是尤其优选的，尤其是具有平均分子量20,000至400,000的葡聚糖是更优选的，具有平均分子量50,000至150,000的葡聚糖是最优选的(所述平均分子量由凝胶渗透色谱法测定，Shinseikagaku Jikken Koza，20卷，第7页)。最初不含羧基但可以引入羧基的聚糖指的是通过用羧基-C1-4烷基取代最初不含羧基的聚糖的羟基的部分或全部氢原子制备的聚糖。本专利技术“含有羧基的聚糖”还包括通过用还原剂处理最初不含羧基的聚糖，然后用羧基-C1-4烷基取代产物的羟基的部分或全部氢原子制备的聚糖。羧基-C1-4烷基的烷基部分可以是直链烷基或支链烷基。优选的羧基-C1-4烷基是，例如，羧甲基、1-羧乙基、3-羧丙基、1-甲基-3-羧丙基、2-甲基-3-羧丙基、4-羧丁基等，羧甲基和1-羧乙基是更优选的。在本专利技术中，含有羧基的聚糖优选是羧甲基化的葡聚糖或支链淀粉。当向聚糖中引入羧基烷基时，向其中引入的程度用“取代程度”表示，其定义为每个糖残基的羧基烷基数，即用如下方程式表示。 当羧基烷基是羧甲基时，取代程度有时用羧甲基化程度(CM度)表示。当聚糖是支链淀粉、葡聚糖或甘露葡聚糖，并且其所有羟基被取代时，取代程度是3，优选的取代程度为0.3～0.8。当聚糖是壳多酸，并且其所有羟基被取代时，其取代程度是3，优选的取代程度是0.3～0.8。此外，除了最初含有羧基的聚糖之外，本专利技术的聚糖应必须在其分子中含有至少一个羧基烷基，因此，从本专利技术的聚糖中应排除取代程度为0的聚糖。含羧基烷基的聚糖可通过WO94/l9376中描述的方法制备。位于喜树碱化合物和含有羧基的聚糖之间的氨基酸包括天然本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含用式［Ⅰ］表示的化合物的喜树碱衍生物： ＊＊＊ ［Ⅰ］ 其中Ｒ↑［１］是取代或非取代的低级烷基，Ｘ↑［１］是式：－ＮＨＲ↑［２］，Ｒ↑［２］是氢原子或低级烷基，或式：－ＯＨ，和Ａｌｋ是在链中具有任选的氧原子的直链或支链亚烷基，其与氨基酸或肽键合，或其盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：辻原健二，川口隆行，奥野哲，矢野敏朗，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]