含有脂酶抑制剂和壳聚糖的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有胃肠道脂酶抑制剂、一种（或多种）选自壳聚糖、其衍生物及其盐的添加化合物，和辅助赋形剂的药物组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有胃肠道脂酶抑制剂、一种(或多种)选自壳聚糖、其衍生物及其盐的添加化合物、和辅助赋形剂的药物组合物。胃肠道脂酶抑制剂的实例是orlistat，先前曾称之为四氢一制胰脂菌素或THL。它减少饮食中脂肪的吸收。其控制或预防肥胖和降血脂的应用在4598089号美国专利中作了描述。Orlistat是具有(3S,4S)-3-己基4--2-氧杂环丁酮的N-甲酰基-L-亮氨酸酯。油从肛门漏出(油性污染)是偶然能够在用脂酶抑制剂治疗的患者观察到的副作用。该现象反映出在低位大肠处一些未吸收的饮食脂肪与大量粪便块发生了物理分离。此副作用可以用本专利技术药物组合物来预防。美国专利5447953已经证实脂酶抑制剂与大量水溶性粗纤维联合，可以增加对脂肪吸收的抑制作用。令人惊奇的是，已经发现脂酶抑制剂与小量的壳聚糖或其衍生物或其盐联合应用，可以显著减少油泄漏现象。本专利技术也涉及壳聚糖或其衍生物或其盐与胃肠道脂酶抑制剂(如orlistat)同时、分开或者按时间顺序间隔应用在治疗肥胖和高脂血症以及comorbidities(如Ⅱ型糖尿病)中的用途。人工不吸收脂，大部分是糖聚酯，在食品工业上用于生产低脂食品，如低脂薯条、低脂烹调品、低脂色拉调味品和低脂冰激凌。摄入大量此类含有不吸收脂的食物可以引起油性泄漏。本专利技术还涉及壳聚糖或其衍生物或其盐在治疗或预防服用胃肠道脂酶抑制剂如orlistat后或者在摄入含有不易吸收性或不-吸收性脂或油或不消化性油脂物质的食物后出现的肛门油性泄漏症状中的用途。壳聚糖衍生自壳多糖，是通过完全或部分脱乙酰作用和部分解聚，由从天然界分离出的(1→4)-连接的2-乙胺基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基(glucopyranosyl)残基构成的多糖。壳聚糖分子量104～105。壳聚糖在胃pH时是可溶解的，而在肠pH时不溶解或呈凝胶状。壳聚糖衍生物的实例是中链或长链N-烷基-或N-烷醇基-壳多糖。术语“中链N-烷基或N-烷醇基”指C8-13-N-烷基-或-N-烷醇基链，术语“长链N-烷基或N-烷醇基”指C14-18-N-烷基-或-N-烷醇基链。壳聚糖盐的实例是与乙酸、柠檬酸、甲酸和酒石酸形成的盐，以及与稀释的无机酸形成的盐。壳聚糖(默克索引，第11版，#2052,1989)的同义词是聚-D-氨基葡萄糖；聚--β-D-氨基葡萄糖和脱乙酰化的壳多糖。具有下式结构的壳多糖脱乙酰化 而转变成具有下式结构的壳聚糖， 后者可以在热的浓缩NaOH溶液(40-50％)中形成。壳聚糖是从PronovaBiopolymer公司，135 Commerce Way,Suite 201,Portsmouth,NH03801商购得到的，例如分别具有内部粘度20cps、20～200cps和200～800cps的SEACURE142、242或342。可用于本专利技术药物组合物的辅助赋形剂的实例是粘合剂、稀释剂和润滑剂，如AVICEL、聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯酮)、滑石粉和延胡索酸硬脂酸钠；甜味剂，如山梨醇、葡萄糖、蔗糖、糖精钠盐和环磺酸钠；调味剂，如西番莲果、香橼和梨莓树；鲜味剂，如柠檬酸、柠檬酸一钠、氯化钠和硫酸奎宁；泡腾剂，如碳酸氢盐和酒石酸；崩解剂，如羟乙酸淀粉钠；抗微生物剂，如对-羟苯甲酸甲基或丙基酯；去污剂和着色剂，如β-胡萝卜素。AVICEL主要包括微晶纤维素。可购自FMC公司，药学部，MarketStreet 1735号，费城，PA 19103，如AVICEL RC-591或CL-611，它们是微晶纤维素(约92％)和羧甲基纤维素钠(约8％)的混合物，AVICEL PH 101或PH 105，分别是平均粒径为50或20μ的微晶纤维素；AVICEL CE-15是微晶纤维素和瓜尔胶的混合物。下面的试验证明壳聚糖在减轻肛门油性泄漏中超过纤维素如AVICEL的优越性游离粪便油损耗的试验是基于这样的观察由于小鼠不断地梳理其皮毛，因而将所有排出的游离粪便油涂抹其全身。这导致很容易看到皮毛被染成褐色(油腻的皮毛涂油)。对于体重20-25g的小鼠而言，在喂食含有7％脂肪的饲料使得每日脂肪摄入量为1g/日的同时，给予过量orlistat(300μmol/kg/日)，则可以引发游离油的排泄。饲料由捣碎的汉堡包、黄油、French fries和多纤维菜豆组成。遵照下面的时间表处理1-5天用上述饲料和食物添加剂(增加壳聚糖或AVICEL的量)喂食各组小鼠，每组3只小鼠，对照组不喂食食物添加剂3-4天加入orlistat(300μmol/kg/日)第5天通过对油腻的皮毛涂油照相来作记录每日用1-4的分值来对油腻的皮毛涂油进行评价1涉及0-25％皮肤，2涉及26-50％皮肤，3涉及50-70％皮肤，4涉及75-100％皮肤。把3-5天每只小鼠的皮肤评分分值累加起来。(例如，3-5天涉及100％皮肤，那么分值是最大的，即4+4+4=12)。对照组的油腻皮毛涂油分值是6.3±1.6(均值±SE)。在接受壳聚糖或AVICEL的7组小鼠中，油腻的皮毛涂油减少，其减少范围首先根据上述评分进行评价，然后用占对照组的％表示，最后在每一组动物内取平均值。结果见下表摄入orlistat(300μmol/kg/日)的小鼠油腻皮毛涂油(占对照％)食物添加剂(g/100g饲料) 壳聚糖AVICEL15 n.d.17±410 n.d.29±75n.d.53±2436±3 n.d.137±16 n.d.0.3 53±5n.d.0.1 63±9n.d.n.d.=未检测到当饲料含有壳聚糖时，油腻皮毛涂油的范围减少。举例来说，与对照相比，仅含0.3重量％壳聚糖的饲料就能够与含有多达5重量％AVICEL的饲料取得同样53％的油腻皮毛涂油抑制效果。本专利技术组合物的通常配比是每一重量份胃肠道脂酶抑制剂如orlistat，1～50、优选为20～40重量份的壳聚糖或其衍生物或其盐，和10～200、优选20～80重量份的辅助添加剂。本专利技术组合物也可以是含有胃肠道脂酶抑制剂和壳聚糖或其衍生物或其盐的市售包装盒形式，并随盒装有说明在治疗肥胖或高脂血症时同时、分开或按时间顺序间隔应用的说明书。为了治疗或预防肥胖或高脂血症，含有10～500mg胃肠道脂酶抑制剂(如orlistat)和500mg～20g、优选2g～10g添加化合物如壳聚糖的本专利技术组合物可每日口服给药1次、2次或3次。本专利技术组合物可以是饮用型制剂，如用粉、散剂、小丸、重组片剂或泡腾片配制的溶液或悬浮液；或者是咀嚼制剂，如片剂、胶囊或糖锭。组合物还可掺入到食物配制品中，如薄酥饼、饼干或面包中，或者组合物呈宜于吞咽的剂型，如片剂或胶囊。用于治疗肥胖的本专利技术的优选组合物是主要含有orlistat作为活性成分和壳聚糖为添加化合物的咀嚼片，其剂量是10～120mg orlistat和0.5～5g壳多糖，最优选咀嚼片主要含有约60mg orlistat和约2.5g壳聚糖。用于治疗肥胖的本专利技术另一优选组合物是薄酥饼，主要由作为活性成分的orlistat和作为添加化合物的壳聚糖组成，其剂量是10～200mgorlistat和1～10g壳多糖。最优选薄酥饼主要由约120mg orlistat和约5g壳聚糖组成。预防口服orlist本文档来自技高网...

【技术保护点】
口服给药药物组合物，含有胃肠道脂酶抑制剂、一种（或多种）选自壳聚糖、其衍生物或其盐的添加化合物，和辅助赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：雅克巴伊，安德烈弗勒里，保罗豪德瓦，汉斯伦斯费尔德，汉斯斯特芬，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]