植入物的装入稳定剂制造技术

本发明专利技术涉及以通式（Ⅰ）表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物为有效成分的植入物装入稳定剂［式中，Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、＊、Ａ、Ｂ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与说明书记载的定义相同］。本发明专利技术涉及的通式（Ⅰ）所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物具有抑制间质性组织增殖或抑制骨融解因子产生的作用，特别是可以通过抑制装入植入物伴随的间质性组织增殖、抑制植入物周围骨融解因子产生抑制骨融解，因此可有效防止植入物的松动、脱落，使人工关节等植入物或牙科口腔领域中植入物的装入时间延长。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以甲烷二膦酸(methanebisphosphonic acid)衍生物或其水合物作为有效成分的植入物装入稳定剂、间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂。
技术介绍
与骨有关的急性或慢性炎症中发生的骨溶解或骨破坏不仅与破骨细胞的骨吸收有很大关系，而且与间质性组织的增殖或产生的骨溶解因子有很大关系，但尚未发现根本性的治疗药物。而且，在整形外科领域、牙科领域中装入以人工关节为首的植入物时成问题的是装入后发生松动，最终脱落。结果，患者必须再次进行手术重新装入植入物，其间生活质量下降，经济负担加重。植入物松动、脱落的原因可以认为是植入物周围存在的骨等组织发生破坏。特别是骨组织中骨吸收显著增大，发生骨溶解。现在，为了抑制如上所述装入植入物时的骨吸收，考虑利用用作人骨质疏松治疗药的雌激素〔J.Clin.Invest.,89(1),74-78(1992)〕或二膦酸。实际上，对于二膦酸化合物中以阿仑特罗(Alendronate)〔(4-氨基-1-羟基亚丁基)-1,1-二膦酸〕为首的二膦酸酯骨吸收抑制剂，公开了治疗、预防人工器官周围骨消失的方法(美国专利5646134号)。另外，有报道指出1-羟基乙烷-1,1-二膦酸可抑制人工关节装入时产生的人工关节磨耗粉引起的骨吸收〔Acta Orthopaedica Scandinavica,67(3),221-228(1996)〕。但是，另一方面也有报道指出1-羟基乙烷-1,1-二膦酸抑制发挥骨形成作用的成骨细胞的表达和活性，暗示不适于装入植入物时使用〔Acta Histochemica,96(2),181-195(1994)〕。而且，还有报道指出阿仑特罗不能防止人工关节的松动〔Acta OrthopaedicaScandinavica,70(1),67-70(1999)〕，其现状是不能期待出现很好的效果。另外，上述化合物的利用都是基于化合物对于发挥骨吸收、分解作用的破骨细胞具有直接的抑制作用，但是没有提到对于骨组织破坏之前产生的肉芽组织等间质性组织的增殖或间质性组织引起的骨溶解因子的产生有效。作为骨溶解因子已知白介素1或TNFα等细胞因子。例如对于白介素1，在1980年初采用骨的器官培养证明其具有很强的骨溶解作用〔Nature,306,378-380(1983)〕。另外，对于TNFα，有报道指出它在大鼠胎儿骨器官培养系统中发挥骨溶解作用〔Nature,219,516(1996)〕，与白介素1协同作用。有报道指出阿仑特罗〔(4-氨基-1-羟基亚丁基)-1,1-二膦酸〕可以抑制活化巨噬细胞产生白介素-1、白介素-6、TNFα〔Journal of Bone and MineralResearch,11,1719-1725(1995)〕，但也有报道指出不能防止人工关节的松动〔Acta Orthopaedica Scandinavica,70(1),67-70(1999)〕。由此可知抑制细胞因子的产生与单纯地防止植入物的松动无关。另外，有报道指出氯甲双磷酸(二氯甲烷二膦酸)等二膦酸可以抑制变态反应的一种病态-延迟型过敏中抗原周围的肉芽组织的增殖(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,266。1691-169(1993))，但是根本没有提到由于装入植入物形成的非变应性肉芽组织的增殖。因此，尚没有公开利用能够抑制植入物周围在骨吸收之前发生并造成植入物松动、脱落的上述间质性组织增殖、白介素-1或TNFα等骨溶解因子产生的药物作为植入物稳定剂的例子。另一方面，在特公平8-26048号中，公开了具有抗炎效果、抗风湿效果、骨代谢疾病改善效果、白介素-1抑制效果、抗氧化效果的甲烷二膦酸衍生物，但是没有公开关于植入物的装入稳定性的任何内容。本专利技术的目的在于提供一种用于防止人工关节、牙科用植入物等的松动、脱落，延长植入物的装入时间的新型植入物装入稳定剂。而且，本专利技术的目的还在于提供一种间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂。专利技术公开本专利技术人基于上述目的反复进行了悉心的研究，发现通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物可抑制间质性组织的增殖，抑制骨溶解因子的产生，进一步发现可以抑制装入植入物时伴有的间质性组织增殖、植入物周围以白介素-1、TNFα为首的骨溶解因子的产生，使植入物的装入时间延长，从而完成了本专利技术。为了实现上述目的，本专利技术的构成如下。也就是说，本专利技术提供以通式(Ⅰ)所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物为有效成分的植入物装入稳定剂、间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂。 〔式中，X表示碳原子数1～8的直链或支链状未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基、苯基或萘基(苯基、萘基也可以被碳原子数1～8的直链或支链状烷基、碳原子数1～8的直链或支链状烷氧基、卤素或羟基取代)，Y表示碳原子数1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、碳原子数2～8的直链或支链状烯基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤素(对位取代的氯除外)，m、n表示0、1、2或3， 表示双键或单键，A表示-(D)b-(CH2)c-(D为硫、氧、NR5(R5表示氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基)或CH2,b为0或1,c表示0、1、2或3)或-(CH=CH)d-CH=(d为0或1,A表示-(CH=CH)d-CH=时，B不存在)，B表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1～8的直链或支链状烷基)，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基或药理学上允许的阳离子。〕另外，本专利技术还提供植入物的装入稳定化方法、抑制间质性组织增殖的方法以及抑制骨溶解因子产生的方法，其特征在于投给上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物的有效量。而且，本专利技术还提供上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物在制备植入物装入稳定剂、间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂中的用途。专利技术的最佳实施方式本专利技术是以通式(Ⅰ)所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物为有效成分的植入物装入稳定剂、间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂。 〔式中，X表示碳原子数1～8的直链或支链状未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基、苯基或萘基(苯基、萘基也可以被碳原子数1～8的直链或支链状烷基、碳原子数1～8的直链或支链状烷氧基、卤素或羟基取代)，Y表示碳原子数1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、碳原子数2～8的直链或支链状烯基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤素(对位取代的氯除外)，m、n表示0、1、2或3， 表示双键或单键，A表示-(D)b-(CH2)c-(D为硫、氧、NR5(R5表示氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基)或CH2,b为0或1,c表示0、1、2或3)或-(CH=CH)d-CH=(d为0或1,A表示-(CH=CH)d-CH=时，B不存在)，B表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1～8的直链或支链状烷基)，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基或药理学上允许的阳离子。本文档来自技高网...

【技术保护点】
以通式（Ⅰ）所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物为有效成分的植入物装入稳定剂，＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｘ表示碳原子数１～８的直链或支链状未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基、苯基或萘基（苯基、萘基也可以被碳原子数１～８的直链或支链状烷基 、碳原子数１～８的直链或支链状烷氧基、卤素或羟基取代），Ｙ表示碳原子数１～８的直链或支链状烷基、三氟甲基、碳原子数２～８的直链或支链状烯基、碳原子数３～８的环烷基、碳原子数１～８的烷氧基或卤素（对位取代的氯除外），ｍ、ｎ表示０、１、２或３，＊表示双键或单键，Ａ表示－（Ｄ）↓［ｂ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－（Ｄ为硫、氧、ＮＲ↑［５］（Ｒ↑［５］表示氢或碳原子数１～８的直链或支链状烷基）或ＣＨ↓［２］，ｂ为０或１，ｃ表示０、１、２或３）或－（ＣＨ＝ＣＨ）↓［ｄ］－ＣＨ＝（ｄ为０或１，Ａ表示－（ＣＨ＝ＣＨ）↓［ｄ］－ＣＨ＝时，Ｂ不存在），Ｂ表示氢、碳原子数１～８的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅烷氧基（烷基为碳原子数１～８的直链或支链状烷基），Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同或不同，表示氢、碳原子数１～８的直链或支链状烷基或药理学上允许的阳离子。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊东政俊，河合由利子，冈崎诚二，棚桥正彦，金强中，岩濑美保，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]