3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇在制备用于脊柱内、鞘内或硬膜外给药的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种通过向哺乳动物脊柱内施用３－（１Ｈ－咪唑－４－基甲基）－二氢化茚－５－醇、其对映异构体或其可药用酯或盐、以获得镇痛作用的方法。３－（１Ｈ－咪唑－４－基甲基）－二氢化茚－５－醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在哺乳动物中可脊柱内给药，获得镇痛作用而无副作用例如镇静。本发明专利技术还涉及通过脊柱内给药利用该药物作为镇痛附加药物的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐的新方法。相应地，本专利技术涉及一种脊柱内(intraspinal)给药达到镇痛目的的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐。所述脊柱内给药包括硬膜外、鞘内和脊柱内(intrarrhachidian)给药。因此，本专利技术涉及一种在哺乳动物中获得镇痛作用的方法，该方法通过脊柱内施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐而实施。特别是，本专利技术涉及一种脊柱内给药、获得镇痛而无镇静作用的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐。此外，本专利技术涉及一种通过脊柱内给药、利用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐作为镇痛的附加药物的方法。本专利技术还涉及一种通过脊柱内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐来治疗哺乳动物的方法。此外，本专利技术涉及3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在制备脊柱内施用的药物中的应用。3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇具有下式 3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇在WO97/12874中被描述为是一种α2-受体激动剂，适用于高血压、青光眼、偏头痛、腹泻、局部缺血、对化学物质的成瘾性、焦虑(尤其是术前焦虑)和不同的神经病学、肌骨胳、精神病学和认识力病症的治疗；并且是镇静剂和镇痛剂，鼻内减充血剂；而且可作为镇痛的附加药物。在WO97/12874中探讨了该化合物的肠内、局部和非肠道途径给药和制备方法。阿片类，尤其是吗啡通常用于脊柱内和硬膜外给药，以产生镇痛作用。然而，根据Eisenach J.E.(《药物的实验、推测和研究》(Exp.Opin.Invest.Drug)3(10),1994,1005-1010)所述主要的限制脊柱内使用吗啡的因素是在注射后6-12小时内存在0.1至0.2％严重呼吸窘迫的发生率。经鞘内或硬膜外给药α2-受体激动剂可获得镇痛作用。同时，唯一一种被FDA批准通过硬膜外给药可获得镇痛作用的α2-受体激动剂是可乐定(DURACLON)。根据Laitin S.&Wallac M.(“镇痛用α2-受体激动剂”，《新药》(Emerging Durgs)1996,18章，377-399,Ashley出版有限公司)所述，当硬膜外给药时，可乐定的脂溶性导致明显的全身性吸收。这会引起严重的全身副作用，例如镇静和低血压。据建议，适宜采用具有低脂溶性的药物。另外，Eisenach J.c.在《药物的实验、推测和研究》3(10),1994,1005-1010中认为，可注射的α2-受体激动剂药物的开发在逻辑上应集中在低脂溶性的化合物。增高脂溶性与更加快速和广泛吸收进入血管中并且在体内再分配有关，α2-受体激动剂将导致更大可能或严重的镇静和血液动力学副作用。此外，Staats P.S.&Mitchell V.D.(《麻醉学进展》(Progr.Anesthesiol.)11(19),1997,367-382)报导说，虽然已经证明可乐定是强效镇痛剂，临床鞘内应用可乐定受到副作用的限制，主要是低血压和心动过缓。应注意，在哺乳动物中获得镇痛作用的方法包括所有需治疗的疼痛可能性情况，例如术中疼痛；术后疼痛；产科疼痛；慢性疼痛，如与癌症有关的疼痛和神经病疼痛；和痉挛性截瘫。而且，应注意脊柱内给药包括硬膜外、鞘内(即在脊髓蛛网膜下或硬膜下腔)和脊柱内给药。本专利技术的一个目的还在于，提供一种以足以产生治疗作用的时间通过脊柱内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐来治疗哺乳动物的方法。本专利技术的另一个方面提供一种脊柱内应用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐作为镇痛附加药物的方法。本专利技术的再一个方面还涉及3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在制备脊柱内给药的药物中的应用。在另一方面中，本专利技术涉及3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在向哺乳动物脊柱内给药获得镇痛作用中的应用。本专利技术的其他目的和优越性一部分将在本说明书的下文中给出，而另一部分根据本说明书是显而易见的，或可以通过实施本专利技术来获知。通过所附权利要求书特别指出的要素和其组合应能够实现和达到本专利技术的目的和优越性。应理解，上述概括性描述和下文的具体描述仅仅是举例和解释，而不对本专利技术构成限定。图2表示3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇(化合物A)和可乐定(化合物B)对运动原活性的影响。专利技术详述本申请人惊奇地发现，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在向哺乳动物脊柱内给药时可有效获得镇痛作用。特别是，发现3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐可向哺乳动物脊柱内给药获得选择性镇痛。在哺乳动物中获得镇痛作用的方法包括所有需治疗的疼痛的可能情况，例如术中疼痛；术后疼痛；产科疼痛；慢性疼痛，如与癌症有关的疼痛和神经病疼痛；和痉挛性截瘫。本申请人惊奇地发现，尽管在生理pH下3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇的脂溶性显著高于可乐定，但该药物似乎在脊柱内施用后只具有意外地有限的能力来穿透血脑屏障或进入外周。因为与可乐定对比具有较高的分配系数即logD值，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇在脊柱内给药时应如同可乐定般引起全身性副作用。相反地，本申请人发现，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇在向哺乳动物脊柱内给药时是比可乐定更安全和更加有效的药物。所以譬如，以镇痛剂量脊柱内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇时，不会在小鼠中引起如同可乐定所致的镇静作用(参见实施例2，表2)。此外，对于已知α2-受体激动剂的其他常见副作用，本申请人发现，譬如3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体在以非常高于镇痛所需的剂量鞘内给药时可引起运动原协调的损伤、低血压和胃肠道运动性的抑制。当与采用可乐定的相应实验所得结果作比较时确实出乎意料。本申请人还发现，脊柱内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、或其对映异构体比经其他途径给药更有选择地镇痛作用。所以，当为获得镇静作用作皮下或鞘内给药时，需要大致相同量的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇，而当脊柱内给药时需要至少小于142倍的量就可获得镇痛作用(参见实施例3，表3)。当脊柱内给药时，由于3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐具有如此的选择性镇痛作用，所以它们是非常有效的镇痛附加药物。镇痛是一种因药物抑制神经机能导致的感觉丧失，其中失去了感觉疼痛和/或其他功能的能力。另一方面，在镇痛中，疼痛刺激被缓和，尽管仍然能感觉到，但它们不再疼痛。当药物被用作镇痛的附本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－（１Ｈ－咪唑－４－基甲基）－二氢化茚－５－醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在制备脊柱内给药的药物中的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A哈帕林纳，J莱提马基，T莱诺，T维特马，R沃坦恩，
申请(专利权)人：欧里恩公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]