2-苯基吡喃-4-酮衍生物制造技术

式（Ⅰ）的２－苯基吡喃－４－酮衍生物或其药用可接受的盐，它们的制备方法和所说方法中使用的合成中间体，包含它们的药用组合物和在医疗上的应用，其中：Ｒ↑［１］表示烷基或－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］基团，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地表示氢原子或烷基基团；Ｒ↑［２］表示烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氢萘基或２，３－二氢茚基基团，或表示未取代或被一个或多个卤原子或烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羟基烷基或羟基羰基基团所取代的苯基基团；Ｒ↑［３］表示甲基、羟甲基、烷氧基甲基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷氧基甲基、苄氧基甲基、羟基羰基、腈基、三氟甲基或二氟甲基基团，或表示ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［６］基团，其中Ｒ↑［６］表示烷基基团；以及Ｘ表示单键、氧原子、硫原子或亚甲基基团。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的治疗应用的2-苯基吡喃-4-酮衍生物，涉及它们的制备方法和含有它们的药物组合物。现已知环氧酶(COX)的非选择性抑制作用能够防止与炎症有关的、由环氧酶-2(COX-2)介导的前列腺素的超量生成，但与此同时，也使一些主要由环氧酶-1(COX-1)介导的组织达不到健康所需要的基本前列腺素水平。非甾族抗炎药是COX的非选择性抑制剂，但具有减少肾血流、降低血小板功能、消化不良和胃溃疡的副作用。现在已发现某些2-苯基吡喃-4-酮衍生物在有COX-1存在时可选择性的抑制COX-2，并可用于治疗COX-2介导的疾病如炎症、疼痛、发热和哮喘，而且几乎没有副作用。本专利技术提供了下式(Ⅰ)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物或其药用盐 其中R1表示烷基或-NR4R5基团，其中R4和R5各自独立地表示氢原子或烷基基团；R2表示烷基、C3-C7环烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氢萘基或2,3-二氢茚基基团，或表示未取代或被一个或多个卤原子或烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羟基烷基或羟基羰基基团所取代的苯基基团；R3表示甲基、羟甲基、烷氧基甲基、C3-C7环烷氧基甲基、苄氧基甲基、羟基羰基、腈基、三氟甲基或二氟甲基基团，或表示CH2-R6基团，其中R6表示烷基基团；以及X表示单键、氧原子、硫原子或亚甲基基团。在R5-R6基团中所述的烷基和诸如烷氧基、羟基烷基、一或二烷基氨基基团中的烷基部分通常是指“低级”烷基，它含有1-6个，特别是含有1-4个碳原子，烃链是支链或直链的。优选的烷基或相关的烷基部分包括甲基，乙基，包括异丙基的丙基，和包括正丁基、叔丁基和仲丁基的丁基。在被一个或多个卤原子或烷基、三氟烷基、羟基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羟基烷基或羟基羰基基团所取代的苯基基团中，苯环可被1、2、3、4或5个取代基所取代，优选有1、2或3个取代基，各自独立地选自上述定义的可能取代基。苯基基团(通过其1-位与X或吡喃-4酮环连接的苯基)的其余任意位置，即2、3、4、5或6-位可以是被取代的。有一个以上取代基的苯基基团可以任意位置的结合形式被取代。例如，有两个取代基的苯基基团可以在2和3,2和4,2和5,2和6,3和4，或3和5的位置上取代。特别优选的是，R2表示支链的烷基，C3-C7(优选C3、C6和C6)环烷基，萘基，四氢萘基或2,3-二氢茚基基团，未取代的苯基，或被一个或多个卤原子、烷氧基(优选甲氧基)和/或烷基(优选甲基)取代的苯基基团。苯基基团优选有1、2或3个取代基，更优选有1或2个取代基。卤原子优选是氟、氯或溴原子。当R2是被一个或多个卤原子、烷氧基和/或烷基取代的苯基时，优选至少有一个取代基在苯基的4-位上。当R2是被一个或二个卤原子取代的苯基时，优选至少有一个取代基在苯基的2-或4-位。优选R1独立地表示未取代的烷基基团如甲基、乙基、丙基或丁基，优选甲基，或者表示NH2基团(即上式中R4和R5两者均表示H原子)。优选R3独立地表示未取代的烷基基团如甲基、乙基、丙基或丁基(优选甲基)，腈基，羟基甲基，甲氧基甲基，二氟甲基或羟基羰基基团。进一步优选的是X独立表示单键、氧原子或亚甲基基团，更优选单键或氧原子。本专利技术2-苯基吡喃-4-酮衍生物的具体实例包括2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-苯基吡喃-4-酮，3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(3-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(3-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(4-溴苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-对-甲苯基吡喃-4-酮，2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-间-甲苯基吡喃-4-酮，2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-邻-甲苯基吡喃-4-酮，2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)吡喃-4-酮，3-(2,4-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(3,4-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(3,5-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2,5二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2，6二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2,4二氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(3,4二氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(4-溴苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-环己基-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-萘-2-基吡喃-4-酮，4-(6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-吡喃-2-基)苯磺酰胺，4-苯磺酰胺，4-苯磺酰胺，5-(2,4-二氟苯基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-腈。3-(2-氟苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(4-氯苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2-氯苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2,5-二氟苯氧基)-2-(甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-苯氧基吡喃-4-酮，3-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-(4-甲基苯氧基)吡喃-4-酮，3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮，3-(4-氯苯基)-6-二氟甲基2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮，和表4中具体列出的那些化合物中的任一个及其它们的药用可接受的盐。其中具有显著意义的是3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(4-溴苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(2,4-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(3,4二氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，3-(3-氯-4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药用可接受的盐。 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］ 表示烷基或－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］基团，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地表示氢原子或烷基基团； Ｒ↑［２］ 表示烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氢萘基或２，３－二氢茚基基团，或表示未取代或被一个或多个卤原子或烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、甲硫基、氨基、一或二烷基氨基、羟基烷基或羟基羰基基团所取代的苯基基团； Ｒ↑［３］ 表示甲基、羟甲基、烷氧基甲基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷氧基甲基、苄氧基甲基、羟基羰基、腈基、三氟甲基或二氟甲基基团，或表示ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［６］基团，其中Ｒ↑［６］表示烷基基团；以及 Ｘ表示单键、氧原子、硫原子或亚甲基基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MI克雷斯波克雷斯波，JM吉梅尼兹马约尔加，C皮格杜兰，L索卡佩约，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]