△ -四氢大麻酚溶液的定量吸入器及其使用方法技术

本发明专利技术提供了用定量吸入器输送的Δ↑［９］－四氢大麻酚（Δ↑［９］ＴＨＣ）溶液的药用制剂。该制剂使用非－ＣＦＣ推进剂，提供了可用于治疗多种疾病的稳定的Δ↑［９］ＴＨＣ可气雾分散的来源。治疗的多种疾病包括化疗引起的恶心和呕吐；肌肉痉挛；疼痛；ＡＩＤＳ衰竭综合症引起的食欲不振；以及癫痫；青光眼；支气管哮喘和情感障碍。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
如果能有一种可以气雾剂形式给药的药用级的△9THC是十分有利的。它能提供一种迅速吸入药物的途径而又不必违法去吸食大麻。而且可以避免吸食大麻带来的严重副作用。此外，药用纯度的△9THC的气雾制剂可以已知的控制剂量给药。在1976年，Olsen等描述了以一种氯氟烃(CFC)推进的△9THC定量吸入制剂(21)。然而，据知△9THC在储藏过程中发生分解，而且△9THC在这个制剂中的稳定性是值得怀疑的。另外，在制剂中乙醇含量如此之高(～23％)，以至于形成的气雾状液滴太大，无法被有效吸入(22)。这种△9THC的CFC制剂在治疗哮喘的试验中仅仅显示了一定的疗效(23,24)。而且，以CFC作为推进剂已经被禁止，所以现在这种制剂已经毫无用处。显而易见，开发出一种新的气雾剂制剂，保证△9THC在其中的稳定性，液滴的大小又适于被高效吸收，是非常有利的。附图详述附图说明图1．△9THC定量吸入器在40℃，相对湿度(RH)82％条件下储藏前后的特性图2．△9THC定量吸入器简图本专利技术优选的实施方式的详述本专利技术提供了一系列非臭氧增压驱动的△9THC定量吸入器制剂。在本专利技术的优选实施方式中，所述制剂包含非臭氧驱动的氢氟烷烃推进剂HFA 134a(1,1,1,2-四氢氟代乙烷)和HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟代丙烷)或二者的混合物。当以氢氟烷烃为推进剂时，发现该推进剂可以与如乙醇溶剂一起使用或不使用溶剂。溶剂的比例越高，△9THC的溶解量也越大。但高比例的溶剂也会导致液滴的粒径增加。在本专利技术优选的实施方式中，如表3所示，推进剂的组成可以从100％的推进剂和0％的溶剂到85％的推进剂和15％的溶剂之间变动。在这个比例范围内，可获得△9THC的药用有效浓度，而且液滴的粒径(＜5.8μm)小到足以提供极好的药物的气雾剂输送。本领域的技术人员可以从这些优选实施方式反映的情况中看出，推进剂和溶剂(如乙醇)的精确比例可以根据设计的△9THC最终浓度及液滴粒径的不同而加以改变。在实际使用中，每种推进剂与溶剂的比例均有其对应的粒径及△9THC溶解量，通常使用的比例范围是推进剂100至80％，溶剂0至20％。据估计，很多溶剂如乙醇、丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等，均可以考虑用于本专利技术制剂的制备中。本领域的技术人员同样能够认识到，“可吸入剂量”(或具有空气动力学粒径小至足以输送到肺并被肺吸收的微粒中△9THC的质量)(图1)可以通过选择不同式样的喷嘴和更小的喷嘴管径加以提高。可吸入剂量也可以通过延长定量吸入器的管嘴的方法提高，按照这种方式可以提供与定量吸入器的管嘴相连的整体的或分体的气雾剂分隔器或储存器。这样做能够促进液滴的挥发，因此增加了更小的“可吸入”的微粒或者液滴的剂量比例。通常，可被吸入的液滴的最佳粒径小于10μm。 令人惊奇的是，本专利技术制剂的一个明显的好处是不需要用表面活性剂作为增溶剂和阀门润滑剂。这与Purewal和Greenleaf的专利技术(欧洲专利0,372,777；参考文献#25)形成了鲜明的对比，他们是在亲脂类表面活性剂存在下提供HFA134a/乙醇混合物以产生稳定的药物制剂。在那项专利技术中，亲脂类表面活性剂的作用是使不溶物质形成混悬液以满足定量吸入器阀门的润滑需要。如果阀门的润滑不能满足，不仅定量吸入器的使用寿命缩短，其准确地输送药物的能力也会大大降低。然而，可能是由于本专利技术制剂的内在润滑功能，表面活性剂的使用是非必需的。这样就简化了组成，降低了成本，而且也排除了制剂组分间可能发生的有害的相互作用。任何药物制剂的一个重要着眼点是制剂稳定性。△9THC据知在储存过程中会发生分解，导致药用有效浓度降低，纯度下降。本专利技术制剂的稳定性按照加速的储藏试验原则进行了测试。结果见图1及表4A和4B。经过加速的储藏试验后，本专利技术的制剂在气雾化的△9THC释放的剂量重现性方面是稳定的。很显然，本专利技术的非水制剂溶液中的△9THC化学降解稳定性良好，可以用来制造多种剂量的、具有良好的预测储存寿命的吸入器。另外，众所周知，象△9THC这样的亲脂的物质在定量吸入器制剂中会扩散到阀门的弹性体中(△9THC是高亲脂性的，这从它高达6000∶1的辛醇∶水分配系数可以看出)。经过一段时间，这种扩散就会导致亲脂性的药物的喷出或输送剂量减少。这种现象也会缩短制剂的有效储存寿命。然而，从图1和表4的数据看来本专利技术的制剂没有出现这种情况。在经过一段时间后，喷出或输送的剂量仍是恒定的。这可能主要归功于所选择的△9THC制剂的自身特性，而不是阀门弹性体的作用。表4A．乙醇/氢氟烷烃(HFA)推进剂混合物中△9THC压力定量吸入器的制剂及喷雾性能 a5次测定的平均值(标准偏差)b空气动力学直径＜5.8μm的气雾微粒中△9THC的质量*SS稳定性样品**RH相对湿度***喷嘴直径大约=0.2mm表4B．乙醇/氢氟烷烃(HFA)推进剂混合物中△9THC压力定量吸入器的制剂及喷雾性能 a5次测定的平均值(标准偏差)b空气动力学直径＜5.8μm的气雾微粒中△9THC的质量*SS稳定性样品**RH相对湿度 ND不确定***喷嘴直径约=0.2mm所述制剂中△9THC的最终浓度可以通过改变推进剂和溶剂的比例，从而改变△9THC溶解度的方法加以调节。通常溶剂(如乙醇)的含量越高就可以溶解越多的△9THC。例如，在本专利技术优选的实施方式中，随着推进剂的组成从100％HFA 227变成85％的HFA 227和15％的乙醇，△9THC的表观溶解度也由0.147％w/w变成了5.94％w/w。这样，体积一定的条件下，△9THC的剂量可以通过改变组分配比加以选择。此外，如上所述，用MDI分散的药物的“小微粒剂量”或“可吸入剂量”是喷嘴直径的函数。在图1和表4A,4B中喷嘴口直径是0.4mm。本专利技术的制剂的“小微粒剂量”或“可吸入剂量”不受储存的影响。本专利技术中的△9THC是药用纯的，也就是说它的形式是非离子化的树脂样药物(6aR-反式)-6a,7,8,10a-四氢-6,6,9-三甲基-3-戊基-6氢-二苯并-吡喃-1-醇。尽管本专利技术的优选的实施方式中使用的不是它的盐或酯，那些本领域的技术人员肯定明白其它适宜形式的△9THC(如盐和酯)可以合成并用于本专利技术的应用中。对于不同的患者，△9THC在患者血浆中的所期望的最终浓度不尽相同，它取决于，如被治疗病症的性质和严惩程度，以及患者的全面状况，体重，性别，对药物的敏感程度等等。通常在吸入15分钟后所需的浓度范围达到10-100ng/ml。在患者血浆中的△9THC的浓度可以通过气相色谱/质谱联用(GC/MS)迅速准确地检出。确切的治疗方案应该随着情况的不同，针对不同患者做出相应的改变。比如说，在本专利技术一个优选实施方式中，一位接受化疗的患者可以在化疗前15分钟吸入一个剂量的△9THC，在化疗后再每天吸入4-8次。在另一个优选实施方式中，一位因患有爱滋病衰竭综合症而食欲不振的患者可以每天吸入△9THC 3-5次，在每顿正餐或小吃30分钟之前吸入。在另一个优选实施方式中，一位因患肿瘤疼痛，或是因多发性硬化或者脊索损伤而引起的痉挛的患者可以根据处方每天吸3-6次△9THC。那些本领域的技术人员很清楚，为了满足不同的患者的个人需要本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可气雾分散的药物组合物，该组合物含有：氢氟烷烃推进剂；和以可药用形式存在的Δ↑［９］－四氢大麻酚，其以药用有效浓度溶解在所说的氢氟烷烃中。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔安妮皮尔特，彼得拜伦，阿伦利克特曼，比利马丁，
申请(专利权)人：弗吉尼亚州立大学，
类型：发明
国别省市：US[]