富马酸二烷基酯的用途制造技术

本发明专利技术涉及某些富马酸二烷基酯在制备用于移植医学或治疗自体免疫疾病的药学制剂中的用途，并涉及微片剂或丸剂形式的所述组合物。为此目的，所述富马酸二烷基酯也可以与在移植医学使用的常规制剂以及免疫抑制剂，尤其是环孢菌素组合使用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及富马酸二烷基酯在制备用于移植医学或治疗自体免疫疾病的药学制剂中的用途，并涉及微片剂或微丸剂形式的含有富马酸二烷基酯的药学制剂。因此，一方面它尤其涉及富马酸二烷基酯在制备治疗、减少或抑制受者对移植物的排斥反应，即宿主抗移植物反应，或移植物对受者的排斥反应，即移植物抗宿主反应的药学制剂中的用途。另一方面，它涉及富马酸二烷基酯在制备治疗自体免疫疾病如多关节炎、多发性硬化、幼年发病性糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、系统性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦综合征、恶性贫血和慢性活动型(类狼疮)肝炎的药学制剂中的用途。移植物排斥和自体免疫疾病都是以医学不良反应或免疫系统的调节障碍为基础的。细胞素如白细胞介素或肿瘤坏死因子α(TNF-α)为影响免疫系统的基本介质。通常给予免疫抑制剂如环孢菌素对二者进行治疗。作为总的结果，自体免疫疾病可被定义为内源性物质或抗原的耐受性的衰退。通常这种耐受性仅在抗原与免疫细胞接触时能够被保持。当这种耐受性丧失时，形成自体抗体，即对内源性组织的体液免疫应答。尚不知TNF-α影响的确切性质。移植为组织或器官移植，即组织如角膜、皮肤、骨(碎骨片)、血管或筋膜，器官如肾、心、肝、肺、胰腺、肠，或个别细胞如胰岛细胞、α-细胞和肝细胞的转移；肾是最重要的移植器官。我们根据供者和受者之间的关联程度，区分自体移植(转移到同一个体机体的另一部位)、同系移植(转移到另一遗传学相同的个体)和同种异体移植(转移到另一同一物种的个体)。根据原始的和移植的部位，我们进一步区分同位移植(转移到同一部位)和异位移植(转移到不同部位)。上述移植在现代医学中起到重要的作用。移植医学中的主要问题是在组织、器官或细胞移植之后由于受者的免疫防御反应引起的移植物排斥。这种移植物排斥也称为宿主抗移植物反应。机体对异体蛋白的免疫防御反应经常导致移植物的排斥或溶解。在宿主抗移植物反应中，可以区分为不同的阶段。根据受者和供者之间的差异程度，这种反应以不同的速度发生，因此我们称之为急性、亚急性或慢性反应。作为动脉炎或小动脉炎的结果，急性排斥过程在48小时内伴随着移植物的不可逆丧失(坏死)，并且不能通过给予药物影响之。作为移植物的血管病变的结果，亚急性排斥反应作为从12天到4个月的排斥危象表现显著，并伴随不可逆的功能紊乱。最后，将作为血管变化如持续数周或数年并且几乎不受药物影响的堵塞性血管病变的结果的移植物功能丧失称为慢性排斥反应。反之亦然，移植物对受者的排斥反应，所谓的移植物抗宿主反应可以在免疫活性组织被移植时发生，即主要在骨髓移植中发生。再者，将反应的严重性分级，则有与宿主抗移植物反应基本类似的并发症结果，即动脉病和坏死。为了避免这种排斥反应，即宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应，移植医学主要利用免疫抑制，即减弱正常免疫应答。为此目的，通常将抗淋巴细胞血清与皮质甾类和所谓的抗代谢物例如嘌呤类似物如作用于核酸和蛋白质合成并因此阻止细胞分裂和增殖的6-巯基嘌呤和硫鸟嘌呤合用。它导致对抗体产生和细胞免疫应答的抑制。用于治疗的免疫抑制剂是特异性或非特异性地抑制或减弱机体的免疫反应的物质。非特异性免疫抑制剂为细胞生长抑制剂如烷化剂或抗代谢物。此外，已知导致至少部分特异性免疫抑制的活性成分，如皮质甾类、抗血清、抗体FK-506、藤霉素、mycophenolatemofetil和基本环孢菌素如环孢菌素A。使用现代免疫抑制剂，其最为重要的代表物为环孢菌素，尤其是环孢菌素A，结果是可能在最后数年显著地改善移植的结果。目前，一年后的存活率是，肝移植约为60％、心移植约为80％，肾移植约为90％。内源性免疫系统攻击内源性器官、组织和细胞的自体免疫疾病与移植物抗宿主反应类似。这些也是免疫系统的医学不良反应，可采用免疫抑制剂对其进行治疗。使用免疫抑制剂的危险在于减弱机体对感染性疾病的防御和增加恶性疾病的风险。因此，本专利技术的目的是提供在移植医学中采用的，可以用于治疗，尤其是抑制、减弱和/或缓解宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应，但没有上述缺陷的药学制剂。本专利技术的另一目的是提供可被用于治疗自体免疫疾病，尤其是多关节炎、多发性硬化、幼年发病性糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、系统性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦综合征、恶性贫血和慢性活动型(类狼疮)肝炎，但不具有免疫抑制缺陷的药学制剂。本专利技术的目的通过使用某些富马酸二烷基酯制备用于移植医学和治疗自体免疫疾病的药学制剂，以及微片剂和微丸剂形式的含有这些富马酸二烷基酯的药学制剂来实现。在权利要求中详细表征了本专利技术的各主题。本专利技术的制剂本身不含有任何游离富马酸。已知在给予后经生物降解进入柠檬酸循环或是其部分的药学制剂，获得增加的治疗意义一尤其是在高剂量给予时，因为它们可以缓解或治愈隐源性疾病。例如，富马酸抑制小鼠埃利希腹水肿瘤的生长，降低丝裂霉素C和黄曲霉素的毒性作用，并表现出治牛皮癣和抗菌活性。在过去，当非肠道给予、经皮给予和尤其是经口服给予时，高剂量的目前已知的富马酸或其衍生物如二羟基富马酸、富马酰胺和富马腈(fumaronitrile)具有不能接受的严重的副作用和高毒性以致于在大多数情况下，不得不放弃这种治疗。令人惊奇的是，本申请人所进行的研究已表明富马酸氢甲酯、富马酸二甲酯的代谢物最初增加外周血液的人体单核细胞(外周血液单核细胞=PBMC细胞)和分离的单核细胞中内毒素促进的TNF-α的分泌。此外，本申请人能够表明富马酸对体内和体外的血凝集作用有影响，该影响可以与环孢菌素比较。令人惊奇的是，现已发现富马酸二烷基酯在制备用于移植医学和治疗自体免疫疾病的药学组合物中是有利的。这是因为含有这种富马酸二烷基酯的组合物在宿主抗移植物反应、移植物抗宿主反应和其它自体免疫疾病中令人惊奇地允许免疫系统的正调节。欧洲专利申请0188749已描述了治疗牛皮癣的富马酸衍生物和含有其的药学组合物。治疗牛皮癣的含有富马酸和其它富马酸衍生物的混合物的药学组合物从DE-A-2530372获知。对这些药物来说含有游离富马酸是必须的。DE-A-2621214描述了治疗牛皮癣的含有作为活性成分的富马酸单乙酯及其天然盐的药物。出版物“Hautarzt(Dermatologist)(1987)279-285”讨论了富马酸单乙酯盐的用途。从EP 0312697 B1已知用于治疗牛皮癣、牛皮癣关节炎、神经性皮炎和节段性回肠炎(enteritis regionalis Crohn)的含有富马酸单烷酯盐和富马酸二酯的混合物的药学制剂。具体说，本专利技术的目的是通过使用一种或多种分子式如下的富马酸二烷基酯制备用于移植医学或治疗自体免疫疾病的药学制剂来实现的 其中，R1和R2可以相同或不同，独立地代表直链的、支链的或环状的饱和或不饱和的C1-20烷基，这些烷基可以任选地被卤素(氯、氟、碘、溴)、羟基、C1-4烷氧基、硝基或氰基取代。C1-20的烷基，优选是C1-8的烷基，最优选是C1-5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环戊基、2-乙基己基、己基、环己基、庚基、环庚基、辛基、乙烯基、烯丙基、2-羟乙基、2或3-羟丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基或2-或3-甲氧基丙基。优选R1或R2中至少一个为C1-5的烷基，尤其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种或多种富马酸二烷基酯治疗器官和细胞移植中的宿主抗移植物反应或移植物抗宿主反应的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：拉金德拉K乔希，汉斯彼得斯特雷贝尔，
申请(专利权)人：富马法姆股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]