用于治疗外伤后应激性疾病的抗惊厥衍生物制造技术

公开了用于治疗外伤后应激性疾病的抗惊厥衍生物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术的技术背景式I化合物 是结构全新的抗癫痫化合物，在动物实验中能高效地抗惊厥(Maryanoff，B.E，Nortey，S.O.，Gardocki，J.F.，Shank，R.P.和Dodgson，S.P.J.医药化学杂志30，880—887，1987；Maryanoff，B.E.，Costanzo，M.J.，Shank，R.P.，Schupsky，J.J.，Ortegon，M.E.，和Vaught J.L.生物化学和医药化学快报3,2653—2656，1993)。美国专利US4,513,006公开了这些化合物。其中一是称为托吡酯的2，3∶4，5-双-O-(1-甲基乙基亚乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯，它在癫痫病人的临床试验中已证实，是治疗单纯或复合部分癫痫发作和继发的癫痫发作有效的辅助治疗或单一治疗手段(E.FAUGTH，B.J.WILDER，R.E.RAMSEY，R.A.REIFE，L D.KRAMER，G.W.PLEDGER，R.M.KARIM等，癫痫36(S4)33，1995；S.K.SACHDED，R.C.SACHDED，R.A.REIFE，P.LIM和G.PLEDGER，癫痫36(S4)33，1995)，现在它作为治疗有或无继发的癫痫发作伴随的简单和复合的部分癫痫发作性癫痫的药物，在包括美国在内的约20个国家销售，在遍布世界的一些其他国家正在申请药物许可。最初在对小鼠进行的传统的最大电休克癫痫发作(MES)试验中发现式I化合物有抗惊厥活性(SHANK，R.P.，GARDOCKI，J.F.，VAUGHT，J.L.，DAVIS，C.B.，SCHUPSKY，J.J.，RAFFA，R，B.，DODGSON，S.J.，NORTEY，S.O.，和MARYANOFF，B.E.，癫痫35 450—460，1994)。随后的研究显示式I化合物在大鼠的MES试验中也是高效的。最近发现托吡酯有效地阻断一些啮齿动物的癫痫模型的癫痫发作(J.NAKAMURA，S.TAMURA，T.KANDA，A.ISHII，K.ISHIHARA，T.SERIKAWA，J.YAMADA，和M.SASA，欧洲药物杂志，254 83—89，1994)，对一些诱发癫痫的动物模型也发现了托吡酯的此效果(A.WAUQUIER和S.ZHOU，癫痫研究24，73—77，1996)。以前对托吡酯的临床前研究显示未被认定的(unrecognized)药理学的性质，它提示托吡酯在治疗外伤后应激性疾病方面是有效的。对本专利技术的描述相应地，已发现具有下式I的化合物对于治疗酒精成瘾和滥用是有效的。 其中X是O或CH2，和R1，R2，R3，R4和R5的定义如下。对优选实施例的详细描述本专利技术的氨基磺酸酯具有下式(I)结构 其中X是CH2或氧；R1是氢或烷基；且R2，R3，R4和R5分别是氢或低级烷基，并且，当X是CH2时，R4和R5可以是结合形成苯环的烯烃基团，当X是氧时，R2和R3和/或R4和R5一起可以形成具有下式(II)的亚甲二氧基 R6和R7相同或不同，可以是氢，低级烷基或烷基，可以结合形成环戊基或环己基环。R1尤其是氢或约1—4个碳的烷基，如甲基、乙基和异丙基。贯穿全文的烷基包括直链和支链烷基。R2，R3，R4，R5，R6和R7的烷基团有约1—3个碳，并包括甲基、乙基、异丙基和正丁基。当X是CH2时，R4和R5可以结合形成与包含X的6元环融合(fused)的苯环，即，R4和R5定义为链三烯基基团＝C-CH＝CH-CH＝。式(I)化合物的一个特定的组是，其中的X是氧，R2和R3、R4、R5是具有式(II)的二氧亚甲基基团，其中R6和R7都是氧或都是烷基，或结合形成环戊基或环己基螺环，尤其R6和R7都是烷基如甲基。第二组化合物是，其中X是CH2，R4和R5结合形成苯环。第三组式(I)化合物是，其中R2和R3都是氢。可以用以下方法合成式(I)化合物(a)将具有式RCH2OH的醇与具有式CISO2NH2或CISO2NHR1的氯氨基磺酸酯在有碱如a-丁醇钾(potassiuma-butoxide)或氢化钠存在的条件下，在约-20至25℃的温度下，在如甲苯、THF或二甲基甲酰胺等溶剂中反应，其中R是具有下式(III)的部分 (b)具有式RCH2OH的醇与具有式SO2Cl2的磺酸氯在有碱如三乙胺或吡啶存在的条件下，在约-40℃至25℃在温度下，在如二乙醚或二氯甲烷等溶剂中反应，产生具有式RCH2OSO2Cl的氯化硫酸酯。然后可以将具有式RCH2OSO2Cl的氯化硫酸酯与具有式R1NH2的胺在约40—25℃，在如二氯甲烷或乙腈等溶剂中反应，产生式(I)化合物。T.Tsuchiya等发表在《四面体快报》36期3365—3368(1978年)的文章也记载了(b)的反应条件。(c)如M.Hedayatullah在《四面体快报》2455—2458(1975年)所述，具有式RCH2OSO2Cl的氯化硫酸酯与金属叠氮化物如叠氮钠在溶剂如二氯甲烷或乙腈中产生具有式RCH2OSO2N3的叠氮硫酸酯。然后将叠氮硫酸酯还原成式(I)化合物，其中R1是催化氢化的氢，如在甲醇等溶剂中与贵金属和H2，或通过与铜金属加热而进行。可以由市售或本领域的公知方法得到式RCH2OH的原料。可以通过R.F.Brady在碳水化合物研究14卷，35—40页(1970)所述的方法，或通过R6COR7酮的三甲代甲硅烷基烯醇醚或醛与果糖在约25℃卤化碳溶剂如二氯甲烷中中，在白蛋白酸如盐酸或Lewis酸如氯化锌存在下反应，得到如式RCH2OH的原料，其中R2和R3和R4和R5是相同的，或具有式(II)结构，在反应溶液中。G.L.Larson等在有机化学杂志38卷22期3935页(1973)记载了三甲代甲硅烷基烯醇醚反应。另外，具有式RCOOH和RCHO的羧酸和醛可以通过标准反应技术还原成式RCH2OH化合物，如H.O.House在“现代合成反应”第二版，45—144页(1972)所述，与氢化铝锂、硼酸钠或硼烷-THF络合物在惰性溶剂如二甘醇二甲醚、THF或甲苯中，在0—100℃的温度下进行反应。也可以通过文献5,387,700公开的方法制备得到具有式I的化合物，将其结合于此作为参考。式I化合物包括其各种单独的异构体及消旋体，如各种α和β连接，即在六元环上的R2、R3、R4、R5形成的结构平面的上方和下方的各种α和β连接。优选地，亚甲二氧基团(II)连接在六元环的同侧。外伤后应激性疾病(PTSD)是一种复杂的神经行为疾病，涉及多种神经系统如介导认知、情感和行为过程的神经系统，这些系统在PTSD中会产生功能失调(应激的神经生理学和临床后果(consequences)从正常适应到PTSD，M.J.Friedman，D.S.Chamey和A.Y.Deuth.Lippincott Raven Publishers，费城，1995)。随着时间的流逝大多数外伤事故失去其影响，但是会发现PTSD症状增加并会由较小的心理学的创伤而导致PTSD。已提出了一种与在PTSD症状学中的情感记忆有关的小的激动动物模型。激动已经被假定为PTSD的可能机理(RobertM.Post，Susan R.B.Weiss，Mark Smi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗外伤后应激性疾病的方法，包括给患此病的哺乳动物服用治疗有效量的式Ⅰ化合物：＊＊＊其中Ｘ是ＣＨ↓［２］或氧；Ｒ↓［１］是氢或烷基；且Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］分别是氢或低级烷基，并且，当Ｘ是ＣＨ ↓［２］时，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可以是结合形成苯环的烯烃基团，当Ｘ是氧时，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］和／或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］一起可以形成具有下式（Ⅱ）的亚甲二氧基：＊＊＊其中Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］相同或不同，可以是氢，低级烷基 或烷基，可以结合形成环戊基或环己基环。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DP范卡门，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]