星形孢菌素衍生物在制备治疗眼睛新血管生成性疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了治疗或预防新血管生成的方法。所述方法包括施用有效量的星形孢菌素衍生物来治疗或预防视网膜或脉络膜新血管生成。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术特别涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗眼睛新血管生成性疾病例如视网膜新血管形成和脉络膜新血管生成的药物中的应用。眼睛视网膜从两个血管床接收其血液供应，这两个血管床是供应内部三分之二视网膜的视网膜血管、和供应外部三分之一视网膜的脉络膜血管。在几种疾病的病变中会发生导致视网膜毛细血管关闭的损伤，这些疾病包括糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、视网膜分支静脉闭塞、和中心视网膜静脉闭塞；它们统称为缺血性视网膜病。视网膜缺血导致释放一种或多种刺激新血管生成的血管生成因子。新血管会突破视网膜内表面的内界膜(ILM)，并沿着玻璃体外表面生长。它们要补充许多其它细胞，并生成对视网膜施加牵引力的血管片、细胞、和细胞外基质，而牵引视网膜经常导致视网膜脱离和严重失明。脉络膜新血管生成在多种疾病、最常见的是老年黄斑变性的病变中发生。在该病症中，尤其用来适应急性和复杂视觉的黄斑由于光感受器和RPE细胞的逐渐死亡而受到损害。其构成了导致中央视觉逐渐损失的疾病的变性部分。细胞死亡的原因是未知的，并且当前没有任何治疗。当发生变性时，就有发生新血管从脉络膜生长以侵入RPE下和视网膜下空间的趋势。该过程称为脉络膜新血管生成(CNV)，并经常导致视觉由于出血和瘢痕形成而迅速且严重地损失。如果CNV的轮廓能被很好地划定、并且如果CNV在凹中心的下方(对于少数患者是这样的)，则激光治疗有时可有帮助。甚至当激光在最初是成功的时，也有很高的CNV复发比例，并导致视觉损失。需要针对刺激血管生长的治疗，这种治疗有益于患有视网膜或脉络膜新血管生成的患者。本专利技术提供了治疗或预防眼睛新血管生成性疾病、包括视网膜新血管生成和脉络膜新血管生成的方法。该方法包括施用有效量星形孢菌素衍生物或其盐的步骤。本专利技术使用星形孢菌素的治疗能高度有效地抑制和预防眼睛新血管生成，不像现有技术中的激光治疗仅具有有限的效力。此外，本专利技术星形孢菌素治疗施用简单，不像现有技术治疗方法，例如激光治疗有攻击性，并需要复杂装置。本专利技术提供了治疗眼睛新血管生成性疾病的方法。本专利技术方法使用含有星形孢菌素衍生物的药物。现在令人惊奇地发现，式(I)化合物非常适用于治疗眼睛新血管生成性疾病、包括视网膜新血管生成和脉络膜新血管生成。因此，本专利技术涉及式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防眼睛新血管生成性疾病的药物中的应用 其中R代表烃基R0或酰基Ac。合适的烃基包括最多总共具有优选30个、尤其是18个碳原子的开链、碳环、和碳环-开链烃基。其它合适的烃基是杂环基和杂环-开链基团。烃基(R0)可以是饱和或不饱和、以及取代或未取代基团。合适的酰基包括任选进行了官能修饰的羧酸和有机磺酸，和任选酯化的磷酸，例如焦磷酸或原磷酸。优选的开链烃基包括C1-C20-烷基；其中羟基在除了1-位之外的任何位点的C2-C20羟基烷基；氰基--烷基；羧基--烷基；和其中自由价与双键不在相同碳原子上的C3-C20-链烯基。开链烃基的实例有低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基；低级链烯基，例如丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基，例如1-戊-2，4-二烯基；和低级链炔基，例如炔丙基或2-丁炔基。优选的碳环烃基是单环、二环或多环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环辛基、2-二环庚基和金刚烷基；环烯基；环二烯基；和相应的芳基。芳基包括苯基、萘基(例如1-或2-萘基)、联苯基(例如4-联苯基)、蒽基、芴基、甘菊环基、和它们具有一个或多个饱和环的芳香类似物。优选的碳环-开链基团是携带一个或多个碳环基团的开链基团。杂环基和杂环-开链基团包括具有芳香特征的单环、二环、多环、氮杂、硫杂、氧杂、硫氮杂、氧氮杂、二氮杂、三氮杂和四氮杂环状基团。衍生自任选进行了官能修饰的羧酸的酰基(Ac1)的实例具有式Z-C(＝W)-，其中W是氧、硫、或亚氨基，且Z是氢、烃基R0、烃氧基R0O、或氨基。优选地，W是氧或硫，且Z是C1-C7烷基，尤其是C1-C4烷基，所述烷基可任选被卤素、羧基或C1-C4烷氧基羰基取代。另外优选的Z是苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，所述基团分别未取代或者被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、亚甲二氧基、氰基和/其盐取代。优选的Ac1酰基具有式Rb0-CO-，其中Rb0是氢、苯甲酰基或烃基，例如C1-C19烷基，所述烃基可任选被羧基、氰基、酯基、氨基或卤素取代。另一组优选的Ac1酰基具有式R0-O-CO-。再一组优选的Ac1酰基具有式 其中R1和R2独立地选自氢和未取代的开链C1-C7烃基，优选C1-C4烷基和C3-C7链烯基。R1和R2可独立地为最多具有10个碳原子的单环芳基、芳烷基或芳烯基，所述基团分别任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和/或硝基取代。在这组基团当中，特别可取的是其中R1为氢，R2为任选取代的C1-C4烷基、C3-C7链烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基的这类基团。衍生自有机磺酸的酰基(Ac2)的实例具有式R0-SO2-，其中R0是烃基。优选地，该磺酸酰基的R0是C1-C7烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，所述基团分别未取代或者被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、亚甲二氧基、氰基和/其盐取代。衍生自任选酯化的磷酸的酰基(Ac3)的实例具有式 其中R1和R2独立地选自氢和未取代的开链C1-C7烃基，优选C1-C4烷基和C3-C7链烯基。R1和R2可独立地为最多具有10个碳原子的单环芳基、芳烷基或芳烯基，所述基团分别任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和/或硝基取代。其它合适的星形孢菌素衍生物包括其中R衍生自下述α-氨基酸的式(I)星形孢菌素甘氨酸、苯基甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸、丝氨酸、缬氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸和天冬氨酸、或它们的盐。Caravatti等人的US 5,093,330中进一步详细公开了适用于本专利技术的星形孢菌素衍生物。该专利中关于星形孢菌素衍生物的描述引入本专利技术以作参考。用于本专利技术的特别优选的式(I)星形孢菌素衍生物包括N-(3-羧基丙酰基)星形孢菌素、N-苯甲酰基星形孢菌素、N-三氟乙酰基星形孢菌素、N-甲基氨基硫代羰基星形孢菌素、N-苯基氨基甲酰基星形孢菌素、N-(3-硝基苯甲酰基)星形孢菌素、N-(3-氟苯甲酰基)星形孢菌素、N-叔丁氧基羰基星形孢菌素、N-(4-羧基苯甲酰基)星形孢菌素、N-(3，5-二硝基苯甲酰基)星形孢菌素、N-丙氨酰基星形孢菌素、N-乙基星形孢菌素、N-羧基甲基星形孢菌素、N-星形孢菌素、N-(2-氨基乙酰基)星形孢菌素、和它们的可药用盐。含有式I化合物作为活性组分的本专利技术药物组合物可经肠给药，经鼻给药，颊给药，直肠给药，局部给药，口服给药，和非胃肠道给药，例如静脉内给药、肌内给药、玻璃体内给药、结膜下给药或皮下给药，来治疗哺乳动物个体、尤其是人中的眼睛新血管生成。本专利技术组合物可仅含有活性组分，或者优选含本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐在制备用于治疗和／或预防眼睛新血管生成性疾病的药物中的应用： ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中Ｒ代表烃基Ｒ↑［ｏ］或酰基Ａｃ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RK布拉泽尔，JM伍德，PA坎普奇亚罗，FE凯恩，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]