用于治疗由肉孢子虫、新孢子虫和弓形虫引起的疾病的三嗪酮化合物制造技术

本发明专利技术公开了治疗性或预防性治疗敏感感染动物或感染动物中由肉孢子虫、新孢子虫或弓形虫引起的寄生虫性神经病学或流产遗传学疾病的方法，这些疾病可以用三嗪酮类化合物通过施用药学有效量的化合物来治疗，包括单一高剂量治疗。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗感染了引起流产遗传学(abortigenic)或神经病学疾病的寄生虫的动物的三嗪酮化合物。尤其是，本专利技术涉及用于治疗引起流产遗传学或神经病学疾病的寄生原生动物如球虫目的三嗪酮化合物。先有技术的简要说明三嗪酮化合物如三嗪二酮，例如地克珠利(diclazuril)化合物，和三嗪三酮，例如托曲珠利(Toltrazuril)化合物被用于防治各种动物、昆虫和鱼类由广范围的原生动物引起的疾病。见美国专利4933341；4935423；5114938；5141938；5188832；5196562，5256631和5464837。对这些化合物敏感的原生动物感染鸟类、哺乳动物和昆虫并表现为腹泻、消瘦、恶心和呕吐。通常三嗪酮的作用模式是攻击发现于内脏和肠壁细胞中的中期寄生阶段，引起寄生虫的内质网、核周空间和线粒体增大。这针对性地干扰了核的分裂，使得shizonts和小配子母体保持很小而且只分别形成了少数的裂殖子和小配子。报道的最终结果是这些后期的寄生虫丧失了穿透新哺乳动物细胞的能力，有效地终止了寄生虫在宿主中的复制。这里尤其涉及自20世纪70年代以来被怀疑引起动物的神经病学和/或流产遗传学疾病的某一原生动物。成功分离和体外培养这些原生动物被证明是困难的。例如直到20世纪80年代才成功地完成了从脑或脑脊液中的分离。一旦确定了神经病学疾病是由某些感染脑部的寄生虫引起和流产遗传学疾病是由某些感染胚胎的寄生虫引起，对于能够穿过血-脑和胎盘屏障而不引起有害副作用的抗-寄生虫药物的需要变得势在必行。许多本领域已知的能穿过血-脑屏障和/或胎盘屏障来有效治疗脑部寄生虫感染的药物具有有害的副作用以致于使用它们需要冒很大风险。因此，迄今为止还没有许可对这种神经病学或流产遗传学疾病提供有效治疗的有效药物。下文是寄生虫病的主要描述。马原虫脑脊髓炎(Equine Protozal Myeloencephalitis)(EPM)是一种马患的神经病学疾病，由于对于供不应求的小马的偏好(例如良种赛马和纯种表演马)，因此疾病对于马业具有重要的货币效应。在20世纪70年代首次被确认为疾病的EPM是从患有EPM的马身上培养出来的并且直到1991年才被命名为神经元肉孢子虫(Sarcocystisneurona)。1997年，从患有EPM的马脑中分离出了新孢子虫属(Neospora spp.)，现被命名为巨新孢子虫(Neospora hugesi)。于是，现在就提出EPM可能是由这种新识别的生物体单独引起的，由神经元肉孢子虫单独引起的或两者的结合引起的。EPM常常导致平衡失调(运动失调)、虚弱和强直。该疾病能模拟几乎任何神经病学状况。它能以急性的或慢性的形式发生。慢性的形式一开始经常是隐伏的，在疾病到达晚期之前很难诊断，并且能导致死亡。在最轻的状态下，唯一的临床症状可能是不明确的下肢跛瘸或较轻的呼吸噪音。在最严重的状态下，马不能吞咽或站立。目前已知在最严重的状态下，寄生虫，例如神经元肉孢子虫感染脑部并对其产生严重的损伤。与由炎症细胞的浸润导致的脑损伤、水肿和与神经系统(CNS)中的裂殖子和子粘变体有关的神经原死亡一样，EPM的临床症状是由寄生虫造成的直接神经原(脑部和脊髓)损伤引起的。目前，没有批准用于控制EPM的有效治疗和预防。人类药物三甲氧苄二氨嘧啶-氨磺酰结合物已被采用。然而，治疗是昂贵的并且需要多次给药。另一种球虫类寄生虫，鼠弓形虫已被认识一段时间了并且是从猫的肠和肌肉组织中首次分离到的。这种寄生虫的终局宿主是能长期定居生物体并将卵囊传播给包括牛、绵羊、猪和人类在内的其它动物的猫。已知羊、牛和人类的感染与流产和先天获得性机能紊乱有关，其最初感染中枢神经系统。最近得知它还与流产和小猫畸形有关，该小猫为在怀孕期间感染前血清反应阴性的受感染的母猫所生。非猫科宿主如牛、绵羊、猪和人类不产生卵囊但发育过程中肌肉和脑可能遭受速殖子和慢殖子的侵袭，所产生的疾病临床症状是神经病学症状和胎儿缺损流产。据报道，60％的猫对鼠弓形虫是血清学反应阳性的。再重复一次，还没有批准对弓形体病的治疗和预防。还有另一种球虫类寄生虫，犬齿新孢子虫(Neospora caninum)既导致动物的神经学疾病也导致动物的流产遗传学疾病。它于1988年首次从狗的体内分离到并且预先与鼠弓形虫融合。由这种寄生虫引起的疾病最严重的是发生于经胎盘感染的小狗身上并且特征是小狗身上不断增强的麻痹症状，尤其是后肢；也可能引起多肌炎和肝炎。这种疾病近来更多的被认为是与流产和神经病学有关的新生小牛肢体缺陷的主要诱因。非化脓性脑炎和流产胎儿的心肌炎的微观损伤可在脑、脊髓和心脏中看到。犬齿新孢子虫的终局宿主最近被证实是狗。在这期间既没有批准狗或牛的犬齿新孢子虫的治疗和预防，也没有批准马的巨新孢子虫(Neospora hugesi)的治疗和预防。 本
的参考文献，包括上面提到的参考文献都没有建议或教导三嗪酮化合物如托曲珠利(Toltrazuil)或托曲珠利砜(最近被重新命名为“泊那珠利(Ponazuril)”)在治疗感染了引起流产遗传学或神经病学疾病的球虫或，尤其是肉孢子虫(Sacocystidae)的动物且不引起耐受性副作用方面的用途。因此需要一种改进的并且安全的治疗患有寄生虫病的动物的方法，所述寄生虫病表现为神经病学或流产遗传学疾病。专利技术概述根据上述内容，本专利技术包括一种治疗患有寄生虫神经病学或流产遗传学疾病的患病动物的方法，所述疾病可采用三嗪酮化合物进行治疗，附加条件是如果疾病是神经元肉孢子虫引起的，不能采用化合物地克珠利或托曲珠利(Toltrazuril)。该方法包括对动物施用药学上有效剂量的化合物。本文中使用的术语“药学上有效剂量”意味着所施用的三嗪酮的剂量高到足够在体内或体外抑制寄生原生动物的生长，典型的是抑制导致神经病学疾病和/或流产的球虫。药学上有效剂量控制感染组织中的寄生虫因而改善动物的健康。而且，本专利技术包括一种预防性(metaphylactically)治疗感染了引起神经学疾病或流产遗传学疾病的寄生虫的动物，该疾病可采用三嗪酮化合物进行治疗。预防治疗包括通过预防-有效治疗方案给动物施用三嗪酮化合物。术语“预防-有效治疗方案”指的是延长周期进行预定间歇服用三嗪酮化合物直到所述动物战胜了侵袭的寄生虫，就是说建立了免疫保护应答反应或清除了寄生虫。典型地是，治疗方案是这样的以致于能有效地控制寄生虫并预防疾病的临床病症。预防有效剂量还能延长施用到五年或动物的有生之年，尤其是在寄生虫难以控制的情况下。对于预防治疗，优选的三嗪酮化合物是三嗪三酮，其包括但不局限于托曲珠利和泊那珠利(Ponazruil)。本专利技术还包括一种单一高剂量的动物治疗方法。该方法包括给动物施用一种单一高剂量的药学有效剂量的三嗪酮化合物，所述患病动物患有可用三嗪酮治疗的神经病学或流产遗传学寄生虫疾病。术语“单一高剂量”指的是只一次用药的剂量。该剂量明显高于治疗或预防治疗过程中的使用剂量；在控制导致疾病的寄生虫方面是有效的，并且不会产生有害作用如毒性。三嗪酮单一高剂量通常大于10mg/Kg。本专利技术的这方面和其它方面将在下文中进行更加充分的描述。专利技术的详细说明如上所述，本专利技术涉及治疗被感染的或患病的动物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗性治疗有病动物的方法，所述有病动物患有由寄生虫引起的神经病学或流产遗传学疾病，所述疾病对用三嗪酮化合物的处理敏感，该方法包括给该动物服用药学有效量的化合物，条件是当疾病是神经元肉孢子虫病时，该化合物不是地克珠利或托曲珠利。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TJ肯尼迪，
申请(专利权)人：美国拜尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]