联合化学疗法制造技术

有丝分裂抑制剂如紫杉醇当与选择性ＭＥＫ抑制剂、特别是式（Ⅰ）和式（Ⅱ）的苯基胺化合物合用时具有改善的抗肿瘤活性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在需要进行治疗的患者中治疗癌症的方法，所述的方法包括给患者施用有丝分裂抑制剂的步骤和给患者施用MEK抑制剂的步骤。本专利技术也涉及含有有丝分裂抑制剂和MEK抑制剂的组合物或包装单位。
技术介绍
癌症化学疗法可能需要使用药剂的组合，通常作为减少个别药剂单独使用时的毒性作用的一种方法，和在一些实例中因为该组合具有比任一种药剂单独使用时效力更大。有丝分裂抑制剂是抗肿瘤剂，它们对有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的细胞中的微管状网络具有不利的影响。有丝分裂抑制剂通常与细胞中游离的微管蛋白相结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制它们的解装配。因此稳定化的微管不能正常地起作用，这又依次导致细胞中分裂间期和有丝分裂功能的抑制。几种有丝分裂抑制剂现已在临床上用于治疗各种癌症。例如，紫杉醇，一种天然产物，是抗微管剂，它不仅促进从微管蛋白二聚体向微管的装配而且通过防止解聚使微管稳定化。此外，紫杉醇诱导在整个细胞周期中异常的微管组或束和在有丝分裂期间微管的多重星体。紫杉醇被指定主要用于卵巢癌和乳房癌，尽管它适用于治疗如肺癌的其它癌症。使用紫杉醇通常伴有不希望有的副作用，包括过敏性反应、低血压、心动过缓、高血压、恶心和呕吐，和注射部位的反应。Docetaxel，另一种有丝分裂抑制剂，在与微管的结合能力上作用与紫杉醇非常相近。其它有丝分裂抑制剂包括长春花生物碱，如长春碱、长春新碱和维诺利宾，以及这些化合物的衍生物如vinflunine。MEK抑制剂是能抑制一种或多种称作MAP激酶的哺乳动物酶的家族，使被称为MAP激酶或ERKs(细胞外信号调节酶如ERK1和ERK2)的MAP激酶亚家族的酶(与促细胞分裂剂相关的蛋白激酶)磷酸化的化合物。这些酶调节哺乳动物体内的其它酶和蛋白的磷酸化。MEK1和MEK2以及ERK1和ERK2是双重特异性激酶，它们存在于所有细胞类型中并且在响应促细胞分裂剂和各种生长因子和细胞因子的细胞增殖和分化作用的调节中起决定作用。经活化，这些酶控制能磷酸化大量底物的级联过程，包括转录因子、EGF受体、磷脂酶A2、酪氨酸羟化酶、和细胞骨架蛋白。一种选择性MEK抑制剂已被证明在治疗一些增生性疾病，包括牛皮癣、再狭窄和癌症中是有用的，如在美国专利5,525,625中所叙述的，在此合并作参考。全系列的MEK抑制剂已被叙述为适用于预防和治疗浓毒性休克，见WO98/37881。现有技术没有教导或暗示任何这样的选择性MEK抑制剂能与根据本专利技术的有丝分裂抑制剂相结合。专利技术简述本专利技术以治疗增生性疾病的方法为特征，所述的方法包括(a)给需要这种治疗的患者施用MEK抑制剂的步骤和(b)给所述的患者施用有丝分裂抑制剂的步骤，其MEK抑制剂的量和有丝分裂抑制剂的量是这样的以便药剂的组合是一种有效的抗增生疗法。有丝分裂抑制剂的施用可以是在MEK抑制剂施用之前、之中或之后。同时施用可以经相同(两种活性剂都用局部或系统注射)或不同途径(例如，口服MEK抑制剂和静脉注射有丝分裂抑制剂)。本专利技术也包括额外的药剂，如第二种MEK抑制剂、法呢基转移酶抑制剂(ras抑制剂)、RAF抑制剂、第二种有丝分裂抑制剂、抗血管发生剂、类固醇、或其它抗癌剂以及辅药、增强剂或其它药物活性和药物可接受的物质。因此，本专利技术提供了通过给患者施用至少一种(例如，一种、二种或三种)MEK抑制剂和至少一种(例如一种或二种)有丝分裂抑制剂治疗癌症的一种方法。一方面，每种活性剂的量可以随时间相互独立地变化。例如，患者可以在一段时间内接受第一种MEK抑制剂和有丝分裂剂，和然后可以用第二种MEK抑制剂替换第一种MEK抑制剂。本专利技术也以包括至少一种MEK抑制剂和至少一种有丝分裂抑制剂的组合物，包装单位和试剂盒为特征。例如，本专利技术包括(a)包括有丝分裂抑制剂和MEK抑制剂的单一组合物(例如片剂、溶液或悬浮液)；(b)含有各种活性剂的分开的组合物的泡状包装，如片剂或胶囊形式的MEK抑制剂和胶囊或安瓿形式的有丝分裂抑制剂的溶液；和(c)具有与联合施用的说明一起包装于盒中的含有各种活性剂的分开的组合物的试剂盒。选择性的MEK1或MEK2抑制剂是抑制MEK1或MEK2酶，基本上不会抑制如MKK3、ERK、PKC、Cdk2A、磷酸激酶、EGF和PDGF受体激酶，和C-src的其它酶的那些化合物。通常，选择性的MEK1或MEK2抑制剂对于MEK1或MEK2的IC50为其对于上述其它酶之一的IC50的至少五十分之一(1/50)。优选地，选择性的抑制剂的IC50为其对于一种或多种上述酶的IC50的至少1/100，较优选的是1/500，更优选的是1/1000，1/5000或更少。在一个优选的实施方案中，将要根据本专利技术使用的组合包括有丝分裂抑制剂紫杉醇。在另一个实施方案中，有丝分裂抑制剂与MEK抑制剂2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃结合使用，这在美国专利5,525,625中有所叙述。在另一优选的实施方案中，施用的有丝分裂抑制剂选自紫杉醇、docetaxel、长春新碱、长春碱、维诺利宾和vinflunine。根据本专利技术的一个方面，有丝分裂抑制剂是与式I的苯基胺衍生物的选择性MEK抑制剂联合施用的。 在式I中，R1是氢、羟基、C1-C8烷基，C1-C8烷氧基、卤素、三氟甲基或CN。R2是氢。R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、卤素、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、硝基、CN和-(O或NH)m-(CH2)n-R9。R9是氢、羟基、COOH或NR10R11；n是0-4；m是0或1。每个R10和R11独立地选自氢和C1-C8烷基，或可与它们相连接的氮一起形成3-10员环，环中选择性地含有1、2或3个选自O、S、NH或N-(C1-C8烷基)的其它杂原子。Z是COOR7、四唑基、CONR6R7、CONHNR10R11或CH2OR7。R6和R7独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、(CO)-C1-C8烷基、芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或C3-C10(环烷基，选择性含有一、二或三个选自O、S、NH或N烷基的杂原子)；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-10员环，环中选择性地含有1、2或3个选自O、S、NH或N烷基的其它杂原子。在式(I)中，任何前述的烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环和炔基可以是未取代的或是被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、C3-C6环烷基、苯基、苯氧基、C3-C5杂芳基或杂环基或C3-C5杂芳氧基或杂环基-氧基取代的。本专利技术也提供每种公开的MEK抑制剂的药物上可接受的盐、酯、酰胺或药物前体。式(I)的优选的实施方案具有这样的结构，其中(a)R1是氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴；(b)R2是氢；(c)R3、R4和R5独立地是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基或硝基；(d)R10和R11独立地是氢或甲基；(e)Z是COOR7、四唑基、CONR6R7、CONHNR10R11或CH2OR7；R6和R7独立地是氢、C1-C4烷基、杂芳基或C3-C5环烷基，选择性地含有1至2个选自O、S、或NH的杂原子；或R6和R5与它们相连接的N原子一起形成5-6员环，选择性地含有1或2个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗癌组合，该组合物包括有丝分裂抑制剂和ＭＥＫ抑制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RC高恩，J塞博特利奥波特，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]