用作神经激肽受体拮抗剂的N-三唑基甲基哌嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的、有神经激肽受体拮抗作用的通式Ⅰ的Ｎ－三唑基甲基哌嗪衍生物以及包含这种化合物的药物，式Ⅰ中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］具有说明书中给出的意义。此外还描述了制备这种新化合物的方法及这种方法的中间体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的有神经激肽受体拮抗作用的、哌嗪基本骨架的一个氮原子上被三唑基甲基取代的2-吲哚基甲基-哌嗪衍射物。此外，本专利技术涉及包含这种新的N-三唑基甲基哌嗪衍生物的药物，而且本专利技术涉及制备这种新的哌嗪衍生物的方法以及这种方法的中间体。
技术介绍
与本专利技术化合物结构类似的化合物在WO98/57954中已经是已知的，这些化合物被认为有速激肽、神经激肽A或神经激肽B拮抗作用性质并且能够对中枢神经系统(＝ZNS)起作用。在EP0899270A1中描述了具有与本专利技术化合物不同取代结构、有神经激肽拮抗作用的2-吲哚基甲基-哌嗪衍生物。此外，在EP0655442A1中具有与本专利技术化合物不同取代结构的其它2-吲哚基甲基-哌嗪衍射物是已知的，这些化合物被认为有速激肽、神经激肽A以及神经激肽B拮抗作用性质并且这些化合物被认为能够对中枢神经系统起作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供新的有神经激肽(＝NK)受体拮抗性能和改进的作用特征的活性物质，其尤其是适合治疗周围紊乱如胃肠道功能性紊乱和炎症。令人吃惊地发现了一组新的N-三唑基甲基哌嗪衍生物以其特异性的NK-1受体拮抗性能而出众并且其作用优选在周围神经系统发挥作用。因此，本专利技术化合物表现出特别适合治疗NK-1引起的周围紊乱，特别治疗胃肠道功能性紊乱和炎症。因此，本专利技术主题是通式I的新化合物， 其中R1表示氢或低级烷基R2表示低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、任选地被低级烷基单-或二取代的含有5到6个环原子的、任选地包含1到2个双键的环(杂)烷基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基或被螺-C4-C5-亚烷基单-或二取代、或在苯环上任选地被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的苯基低级烷氧基以及R3表示低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基或，任选地被低级烷基单-或二取代的、含有5到6个环原子的环(杂)烷基，或者R2和R3和与之相连的氮原子一起形成式a的环基， 其中A表示氮、氧、亚甲基或次甲基(Methyliden)，其双键是与相邻的、基团a的3位上的碳原子一起形成的，n表示1到3的整数， R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、任选地被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基单-或二取代，含有5到6个环原子的环(杂)烷基或其环(杂)烷基含有5到6个环原子的环(杂)烷基低级烷基，以及R5表示氢、低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或R4和R5共同表示结合于基团a的一个碳原子上的螺亚乙基二氧基、结合于基团a的两个相邻原子上的C3-C4-亚烷基或者经基团a的两个相邻碳原子稠合的苯环，或者R2与R3和与之相连的氮原子一起形成吡咯烷环，该吡咯烷环被每种情况下经两个相邻碳原子连接的C4-亚烷基两次取代，以及式I化合物生理上相容的酸加成盐。此外，本专利技术主题是包含式I化合物的药物。而且本专利技术主题还包括式I化合物的制备方法以及该方法的中间体。如果式I化合物中的取代基表示或包含取代的低级烷基或烷氧基，这一烷基链可以是直链或支链并且含有1到4个碳原子。如果该取代基包含卤素，特别合适的是氟、氯或溴，优选氟或氯。如果式I化合物中的取代基表示或包含环(杂)烷基，这个基团可以是纯的碳环，或者表示其中1到3个环碳原子被氮、氧和/或硫代替的碳环。氮、氧是优选的杂原子。如果式I化合物中的取代基表示或包含(杂)苯基，这个基团可以是苯基，或者也可以是苯基，其中1到3个环碳原子被氮代替。如果式I化合物中的取代基表示或包含杂苯基，这个基团表示苯基，其中1到3个环碳原子被氮代替。R1优选表示氢，如果R1表示低级烷基则优选为甲基。R2优选表示低级烷基，特别是甲基、乙基、异丙基或叔丁基；表示二低级烷基氨基低级烷基，特别是二甲基氨基乙基或二甲基氨基正丙基；表示低级烷氧基羰基低级烷基，特别是乙氧基羰基甲基；表示任选地被低级烷基，特别是甲基单取代的含5到6个环原子的环(杂)烷基，特别是任选地取代的环戊基、环己基或哌啶基；表示任选地在杂苯环中被低级烷基，特别是甲基，或被低级烷氧基，特别是甲氧基单-或二取代的杂苯基低级烷基，特别是任选地被取代的吡啶基；或者表示苯环中被低级烷基，特别是甲基，或被低级烷氧基，特别是甲氧基取代的苯基-C2-C4-烷基。R3优选表示低级烷基，特别是甲基、乙基或异丙基；或者表示低级烷氧基羰基低级烷基，特别是乙氧基羰基甲基。这样的式I化合物是优选的，其中的R2和R3不同时表示异丙基。假如R2和R3和与之相连的氮原子一起形成式a的基团，R4优选表示氢、低级烷基，特别是甲基或异丙基，低级烷氧基低级烷基，特别是甲氧基甲基，低级烷氧基羰基低级烷基，特别是乙氧基羰基甲基，二低级烷基氨基低级烷基，特别是二甲基氨基乙基，任选地被低级烷基，特别是甲基，或者被低级烷氧基，特别是甲氧基单取代的(杂)苯基，特别是，任选地取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，在(杂)苯环上任选地被卤素、低级烷基，特别是甲基，或被低级烷氧基，特别是甲氧基单取代的(杂)苯基低级烷基，特别是，任选地取代的苄基或吡啶基低级烷基，含5到6个环原子的环(杂)烷基，特别是环己基、吡咯烷基或哌啶基，或其环(杂)烷基环上含5到6个环原子的环(杂)烷基低级烷基，特别是吡咯烷基-C1-C2-烷基、吗啉代乙基或环己基甲基。在可能存在的式a基团中的R5优选表示氢、低级烷基，特别是甲基，或者低级烷氧基低级烷基，特别是甲氧基甲基。这样的式I化合物是优选的，其中在可能存在的式a基团中R4和R5不连接在基团a中的同一个原子上，例外的是优选的式I化合物，其中R4和R5一起表示连接在基团a的一个碳原子上的螺亚乙基二氧基。式I化合物，其中的R4和R5为连接在基团a的两个相邻环原子上的C3-C4亚烷基，同样是优选的。在可能存在的式a基团中n表示一个1到3的整数。假如R4和R5都表示氢并且同时A表示亚甲基，n优选为2或3。一般情况下，基团a中的取代基R4和R5可连接于基团的每一个环原子上，包括由A组成的、不表示氧的环原子。假如基团a的一个环原子被R4或R5取代，R4或R5连接到否则被氢原子占据的位置上，以使基团a中环原子通常的键价保持不变。假如A表示次甲基，其双键优选与基团a中3-位的相邻碳原子形成，该碳原子在这种情况下同样形成一个次甲基。这样的式I化合物是优选的，其中可能存在的基团a表示被R4和R5取代的吡咯烷，其中R4和R5不同时代表氢，或者其中可能存在的基团a表示各被R4和R5取代的2，5-二氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或Diazepan。特别优选的是式I化合物(2R)-1--2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-{甲基}哌嗪。该式I化合物及其酸加成盐可通过下法制备a)通式II的化合物 其中R1如上述定义，与通式III的化合物反应 其中R2和R3如上述定义，并且其中可能存在的反应性基团被合适的保护基保护，或者b)通式IV的化合物 其中R1如上述定义，与通式V的化合物反应 其中R2和R3本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物， ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］表示氢或低级烷基 Ｒ↑［２］表示低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、任选地被低级烷基单－或二取代的含有５到６个环原子的、任选地包含１到２个双键的环（杂）烷基、任选地在（杂）苯环上被卤素、低级烷基和／或低级烷氧基单－或二取代的（杂）苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基或被螺－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［５］－亚烷基单－或二取代、或在苯环上任选地被卤素、低级烷基和／或低级烷氧基单－或二取代的苯基低级烷氧基以及 Ｒ↑［３］表示低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基或，任选地被低级烷基单－或二取代的、含有５到６个环原子的环（杂）烷基，或者 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］和与之相连的氮原子一起形成式ａ的环基， ＊＊＊ ａ 其中 Ａ表示氮、氧、亚甲基或次甲基，其双键是与相邻的、基团ａ的３位上的碳原子一起形成的， ｎ表示１到３的整数， Ｒ↑［４］表示氢、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、任选地被卤素、低级烷基和／或低级烷氧基单－或二取代的（杂）苯基、任选地在（杂）苯环上被卤素、低级烷基和／或低级烷氧基单－或二取代的（杂）苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基单－或二取代，含有５到６个环原子的环（杂）烷基或其环（杂）烷基含有５到６个环原子的环（杂）烷基低级烷基，以 及 Ｒ↑［５］表示氢、低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］共同表示结合于基团ａ的一个碳原子上的螺亚乙基二氧基、结合于基团ａ的两个相邻原子上的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］－亚烷基或者经基团ａ的两个相邻碳原子稠合的苯环，或者 Ｒ↑［２］与Ｒ↑［３］和与之相连的氮原子一起形成吡咯烷环，该吡咯烷环被每种情况下经两个相邻碳原子连接的Ｃ↓［４］－亚烷基两次取代， 以及式Ⅰ化合物生理上相容的酸加成盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D杰斯兰德，U施恩，H萨恩，R布鲁克纳，C艾克霍特，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]