用于治疗卵巢癌的方法、聚(含磷酸酯)组合物和可生物降解的制品技术

本发明专利技术描述了适合于腹膜内给药来治疗患有卵巢癌的哺乳动物受治疗者的可生物降解的聚合物组合物。该组合物包括：（ａ）至少一种抗肿瘤剂和（ｂ）一种可生物降解的含磷酸酯聚合物；其中所述的聚合物组合物可使抗肿瘤剂延长释放入受治疗者腹膜内；其中与通过给予含有相同剂量的抗肿瘤剂而不含可生物降解的聚合物的组合物所获得的中数生存率相比，本聚合物组合物可使癌症患者的中数生存率至少提高约１０％。本发明专利技术还描述了用于治疗卵巢癌的固体制品和方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
1.专利
本专利技术涉及用于治疗卵巢癌的方法，更具体地说，本专利技术涉及从可生物降解的聚(含磷酸酯)组合物中延长释放抗治疗剂的那些方法。2.相关领域的描述时常将诸如紫杉醇这样的抗肿瘤剂用于治疗卵巢癌。例如，本领域技术人员已经尝试给患有卵巢癌的妇女腹腔输注紫杉醇的生理盐水溶液作为一周一次的延长系列治疗手段。参见，Francis等的“每周一次腹膜内给予紫杉醇的I期可行性和药理研究妇科肿瘤学类别导向研究”(Phase I Feasibility and Pharmacologic Study of WeeklyIntraperitoneal PaclitaxelA Gynecologic Oncology Group PilotStudy)-《临床肿瘤学杂志》(J of Clinical Oncology)1312，1961-67(1995)。然而，在为达到这种治疗手段的功效而需要使用高液体体积和药物剂量时通常遇到诸如腹痛、恶心、呕吐、白细胞减少和疲劳这样的多重毒性问题。此外，重复给药和伴随的不适感对患者来说不利且有时甚至是不可接受的。因此，存在对体内使各种不同的抗治疗剂以控释方式进入腹膜的方法需求，无论这些抗肿瘤剂是诸如紫杉醇这样的较小的疏水性药物还是诸如有治疗用途的蛋白质这样的较大和庞大的生物大分子。优选抗肿瘤剂应在不需显著量的诸如生理盐水或有机溶剂这样生理上可接受的液体载体存在的情况下有效释放。另外，对可生物降解的聚合物组合物存在持续的需求，这种聚合物组合物可以以可将软组织周围的损伤减小到最低限度的方式产生延长释放的效果。已经将可生物降解的聚合物用于各种治疗药物的递送和医用植入物的应用中。如果将医用植入物用作药物递送或其它控释系统，那么使用可生物降解的聚合物载体是一种以局部和受控方式递送所述治疗剂的有效方式，参见Langer等的“作为控释生物活性剂载体的聚合物的化学和物理结构”(Chemical and Physical Strutures of Polymersas Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents)-《大分子科学、大分子物化综述杂志)》(J.Macro.Science，Rev.Macro.Chem.Phys.)C23(1)，61-126(1983)。在这种方式中，要求药物的总量较小并可以将毒副作用减小到最低限度。有时将聚合物用作实现局部释放和缓释的治疗剂的载体。参见Leong等的聚合物控制的药物递送”(Polymeric Controlled DrugDelivery)-《药物递送进展综述》(Advanced Drug Delivery Rev.)1199-233(1987)；Langer的“药物递送新方法”(New Methods ofDrug Delivery)-《科学》(Science)2491527-33(1990)和Chien等的《新型药物递送系统》(Novel Drug Delivery Systems)(1982)。这类递送系统具有提高治疗功效并降低总体毒性的能力。已经作为能够生物降解的固体物质研究的合成聚合物种类的实例包括聚酯类(Pitt等“以脂族聚酯类为基础的可生物降解的药物递送系统在避孕药和麻醉药拮抗剂中的应用”(Biodegradable Drug DeliverySystems Based on Aliphatic PolyestersApplications toContraceptives and Narcotic Polyesters)-《生物活性物质的受控释放》(Controlld Release of Bioactive Materials)19-44(Richard Baker编辑，1980))；聚(氨基酸)和假聚(氨基酸)(Pulapura等的“医疗应用的生物重吸收聚合物的进展方向”(Trends in theDevelopment of Bioresorbable Polymers for MedicalApplications)-《生物物质应用杂志》(J.Biomaterials Appl.)61，216-50(1992))；聚氨基甲酸酯类(Bruin等的“人造皮肤中以可生物降解的赖氨酸二异氰酸酯为基础的聚(乙交酯-co-ε己内酯)-尿烷网状结构”(Biodegeadable Lysine Diisocyanate-basedPoly(Glycolide-co-εCaprolactone)-Urethane Network inArtificial Skin)-《生物物质》(Biomaterials)114，291-95(1990))；聚(原酸酯)(Heller等，“炔诺酮从聚(原酸酯)中的释放”(Release of Norethidrone from Poly(Ortho Esters))，《聚合物工程科学》(Polymer Engineering Sci.)2111，727-31(1981))；和聚酐类(Leong等的“用于控释生物活性物质的聚酐类”(Polyanhydrides for Controlled Release of Bioactive Agents)-《生物物质》(Biomaterials)75，364-71(1986))。带有磷酸酯键的称作聚(磷酸酯)poly(phosphates)、聚(膦酸酯)和聚(亚磷酸酯)的聚合物是公知的。参见Penczek等的《聚合物合成手册》(Handbook of Polymer Synthesis)第17章“含磷聚合物”(Phosphorus-Containing Polymers)(Hans R.Krichldorf编辑，1992)。各自带有与磷原子连接的不同侧链的这三类化合物的相应结构如下聚磷酸酯 聚膦酸酯 聚亚磷酸酯这些聚合物的多用途来源于磷原子的多用途，这对多数反应来说是公知的。其结合可以包括3p轨道或各种3s-3p氢化物；spd氢化物因可进入d轨道而也是可能的。因此，通过改变R或R’基团可以方便地改变聚(含磷酸酯)(poly(phosphoesters))的物化特性。聚合物的生物降解性主要是由于该聚合物主链上生理上不稳定的磷酸酯键所导致的。通过控制主链或侧链可以实现广泛的生物降解率。聚(含磷酸酯)的其它特性是功能性侧链的有效性。因为磷可以是五价的，药物分子或其它生物活性物质可以与该聚合物以化学方式连接。例如，带有-O-羧基的药物可以通过可水解的磷酸酯键与磷偶联。参见Leong的美国专利号5,194,591和5,256,765。主链上P-O-C基也可以降低聚合物的玻璃化转变温度且重要的是它可以产生在常用有机溶剂中的溶解性，对于特征化和加工来说，这是理想的。共同待审美国申请顺序号09/053,648和WO98/44021中公开了可生物降解的对苯二甲酸聚酯-聚(磷酸酯)组合物；美国中请顺序号09/053,649和WO98/44020中公开了含有由磷酸酯类链延伸的聚合物的可生物降解的组合物；且美国申请号09/070,204和国际申请号PCT/US98/09185中公开了包括聚(环脂族磷酸酯)化合物的可生物降解的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合于腹膜内给药来治疗患有卵巢癌的哺乳动物受治疗者的可生物降解的聚合物组合物，所述的组合物包括：（ａ）至少一种抗肿瘤剂和（ｂ）一种可生物降解的聚合物，它包括通式Ⅰ中所示的重复单体单元：Ⅰ－（Ｘ－Ｒ↑［１］－Ｌ－Ｒ↑［２］ －Ｙ－＊－）↓［ｎ］其中Ｘ是－Ｏ－或－ＮＲ↑［４］－，其中Ｒ↑［４］是Ｈ或烷基；Ｙ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［４］－；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自为二价有机部分；Ｌ是带有１－２０个碳原子的二价的，支链或直链脂族基、环脂族基或具 有下列通式的基团：＊＊＊Ｒ↑［３］选自Ｈ、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基组成的组；且ｎ约为５－５，０００；其中所述的聚合物组合物提供延长的释放所述抗肿瘤剂入所述受治疗者腹膜内；其中与通过给予含有相同剂量的所 述抗肿瘤剂而不含所述可生物降解的聚合物的组合物所获得的中数生存率相比，所述的聚合物组合物可使所述癌症的中数生存率至少提高约１０％。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：党文兵，
申请(专利权)人：吉尔福德药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]