间质金属蛋白酶的反异羟肟酸酯抑制剂制造技术

式（Ⅰ）化合物是基质金属蛋白酶抑制剂。本发明专利技术还公开了基质金属蛋白酶抑制组合物，以及在哺乳动物中抑制基质金属蛋白酶的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抑制基质金属蛋白酶活性的化合物，含有这些化合物的药物组合物，以及治疗方法。更具体地是，本专利技术涉及含有反异羟肟酸酯的抑制基质金属蛋白酶的化合物，含有该化合物的药物组合物，以及在哺乳动物中抑制基质金属蛋白酶的方法。
技术介绍
基质金属蛋白酶(MMP’s)是一族细胞外酶，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶，据信它们与组织破坏有关，而这些组织破坏伴随有从关节炎到癌改变的大量疾病状态。通常，结缔组织细胞包埋在高分子量蛋白和糖蛋白的细胞外基质中。在健康组织中，存在有一系列连续和微妙均衡的过程，包括细胞分裂，基质合成和基质降解。在某些病理状态下，这三个过程的失衡会导致不适当的组织重构。例如在关节炎中，当负重关节软骨不适当的改变时，关节的可动性会丧失。而对于癌症，缺少细胞分裂与基质合成和基质降解两个过程之间的协调会导致转化细胞转变为侵入性表型，其中增加的基质的周转使得肿瘤细胞穿透毛细管周围的基础膜，因而导致随后的转移。人们对于发现与MMP结合并抑制MMP的治疗剂已经产生的更大的兴趣。具有这种活性的新治疗剂的发现将会导致具有新的对抗疾病作用机制的新药的产生，所述疾病涉及组织的退化过程，包括例如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质减少(osteopenias)例如骨质疏松、牙周炎、龈炎、角膜、表皮或胃溃疡以及肿瘤生长和转移或侵入。本专利技术公开了一系列具有独特的组合效能、药代动学和很少副作用的MMP抑制剂。专利技术概述在原则性的具体实施方式中，本专利技术提供了式(I)的基质金属蛋白酶抑制化合物或其可药用盐或其前药， 其中W1选自下列一组基团(1)-O-，(2)-CH2O-，和(3)-CH2-；其中每一基团划向左手端的是与含有R1和R2的碳原子连接的一端，划向右手端的是与含有R3和R4的碳原子连接的一端；X选自下列一组基团(1)-O-，和(2)-N(R7)-，其中R7选自下列一组基团(a)氢，(b)烷基，(c)-SO2-烷基，和(d)链烷酰基；R1和R2独立地选自下列一组基团(1)氢，(2)烷基，和(3)羟基烷基；R3和R4独立地选自下列一组基团(1)氢， 和(2)烷基，或者R3和R4与氧代基结合在一起，或者R3和R4与和它们相连的碳原子结合在一起形成环烷基环；R5和R6独立地选自下列一组基团(1)氢，(2)烷基，(3)全氟烷基，(4)卤素，(5)卤代烷基，(6)烷氧基，(7)羟基，(8)羟基烷基，(9)烷氧基烷基，和(10)硝基；Y1选自下列一组基团(1)共价键，(2)-O-，(3)2-4个碳原子的亚烷基，(4)哌啶基(piperidineneyl)，(5)2个碳原子的亚烯基，(6)2个碳原子的亚炔基，(7)-SO2-和(8)-C(O)-；Ar选自下列一组基团 (1)苯基，(2)吡啶基，(3)吡嗪基，(4)哒嗪基，(5)呋喃基，(6)噻吩基，(7)异噁唑基，(8)噁唑基，(9)噻唑基，和(10)异噻唑基，其中(1)-(10)可任选地被一、二或三个独立选自下列一组基团的取代基取代(a)烷基，(b)烷氧基，其中烷氧基可任选地被烷氧基取代，(c)-(亚烷基)-CO2R8，其中R8是氢或烷基，(d)-(亚烷基)-NR9R10，其中R9和R10独立地选自下列一组基团(i)烷基，(ii)苯基，和(iii)苯基烷基，其中对于(ii)和(iii)来说，苯基和苯基烷基上的苯基部分可以任选地被一或二个独立地选自卤素和烷氧基的取代基取代，(e)烷氧基烷基，(f)氰基，(g)氰基烷基，(h)卤素，(i)卤代烷基，(j)羟基，(k)羟基烷基，(l)硫代烷氧基(thioalkoxy)，(m)硫代烷氧基烷基， (n)苯基烷氧基，(o)苯氧基，(p)苯氧基烷基，(q)(杂环)氧基，(r)(杂环)氧基烷基，(s)全氟烷基，(t)全氟烷氧基，(u)亚磺酰基烷基，(v)磺酰基烷基，(w) 其中A选自-CH2-、-CH2O-和-O-，并且B1选自-C(O)-和-(C(R″)2)v-，其中R″是氢或烷基，并且v是1-3，和(x)-N(R8)SO2R11，其中R11选自下列一组基团(i)氢，(ii)烷基，和(iii)-N(R8)(R12)，其中R12是氢或烷基，其中对于(q)和(r)来说，(杂环)氧基和(杂环)氧基烷基的杂环部分选自(i)吡啶基，(ii)吡嗪基，(iii)哒嗪基，(iv)呋喃基，(v)噻吩基，(vi)异噁唑基，(vii)噁唑基，(viii)噻唑基，和(ix)异噻唑基，并且对于(q)和(r)来说，(杂环)氧基和(杂环)氧基烷基的杂环部分可任选地被一或二个独立地选自下列一组基团的取代基取代 (i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)全氟烷基，(iv)卤素，(v)氰基，(vi)氰基烷基，(vii)卤代烷基，和(viii)链烷酰基，并且其中对于(o)和(p)来说，苯氧基和苯氧基烷基的苯基部分可任选地被一或二个独立地选自下列一组基团的取代基取代(i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)全氟烷基，(iv)卤素，(v)氰基，(vi)氰基烷基，(vii)卤代烷基，和(viii)链烷酰基。本专利技术优选的是式I中的X和W1均为氧的那些化合物。在另一具体实施例方式中，本专利技术提供了药物组合物，该组合物含有治疗有效量的式I化合物与可药用载体。在另一具体实施例方式中，本专利技术提供了在需要抑制基质金属蛋白酶治疗的哺乳动物中抑制基质金属蛋白酶的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。专利技术详述在本说明书和所附权利要求书中，下列术语具有指定的含义本文所用术语“链烷酰基”表示通过羰基与母体分子部分连接的烷基。本文所用术语“亚烯基”表示由含有至少一个双键的直链或支链烃基衍生的二价基团。本文所用术语“烷氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。本专利技术的烷氧基可任选被取代。本文所用术语“烷氧基烷基”表示通过亚烷基与母体分子部分连接的烷氧基。本文所用术语“烷基”表示饱和的直链或支链烃基。本文所用术语“亚烷基”表示由直链或支链饱和烃基除去两个氢原子衍生的饱和二价烃基。本文所用术语“亚炔基”表示由含有至少一个三键的直链或支链烃基衍生的二价基团。本文所用术语“氰基”表示-CN。本文所用术语“氰基烷基”表示通过烷基与母体分子部分连接的氰基。本文所用术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br、和-I。本文所用术语“卤代烷基”表示被一、二、三或四个卤原子取代的烷基。本文所用术语“杂环”表示含有一、二或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元环。5-元环具有0-2个双键，6-和7-元环具有0-3个双键。本专利技术的杂环基可任选被取代。本文所用术语“(杂环)氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的杂环基。本专利技术的(杂环)氧基可任选被取代。本文所用术语“(杂环)氧基烷基”表示通过烷基与母体分子部分连接的(杂环)氧基。本专利技术的(杂环)氧基烷基可任选被取代。本文所用术语“羟基”表示-OH。本文所用术语“羟基烷基”表示通过烷基与母体分子部分连接的羟基。本文所用术语“硝基”表示-NO2。本文所用术语“氧代”表示(＝O)。本文所用术语“全氟烷氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的全氟烷基。本文所用术语“全氟烷基”表示其中每个与烷基结合的氢均被氟置换的烷基。本文所用术语“可药用的前药”表示那些在合理的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或其前药，＊＊＊ （Ⅰ），其中Ｗ↑［１］选自下列一组基团（１）－Ｏ－，（２）－ＣＨ↓［２］Ｏ－，和（３）－ＣＨ↓［２］－；其中每一基团划向左手端的是与含有Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的碳原 子连接的一端，划向右手端的是与含有Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的碳原子连接的一端；Ｘ选自下列一组基团（１）－Ｏ－，和（２）－Ｎ（Ｒ↑［７］）－，其中Ｒ↑［７］选自下列一组基团（ａ）氢，（ｂ）烷基，（ｃ）－ＳＯ↓［２］－ 烷基，和（ｄ）链烷酰基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自下列一组基团（１）氢，（２）烷基，和（３）羟基烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自下列一组基团（１）氢，和（２）烷基，或者Ｒ↑［３ ］和Ｒ↑［４］与氧代基结合在一起，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与和它们相连的碳原子结合在一起形成环烷基环；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自下列一组基团（１）氢，（２）烷基，（３）全氟烷基，（４）卤素，（５）卤代 烷基，（６）烷氧基，（７）羟基，（８）羟基烷基，（９）烷氧基烷基，和（１０）硝基；Ｙ↑［１］选自下列一组基团（１）共价键，（２）－Ｏ－，（３）２－４个碳原子的亚烷基，（４）哌啶基，（５）２个碳 原子的亚烯基，（６）２个碳原子的亚炔基，（７）－ＳＯ↓［２］－和（８）－Ｃ（Ｏ）－；Ａｒ选自下列一组基团（１）苯基，（２）吡啶基，（３）吡嗪基，（４）哒嗪基，（５）呋喃基，（６）噻吩基，（７） 异＊唑基，（８）＊唑基，（９）噻唑基，和（１０）异噻唑基，其中（１）－（１０）可任选地被一、二或三个独立选自下列一组基团的取代基取代（ａ）烷基，（ｂ）烷氧基，其中烷氧基可任选地被烷氧基取代，（ｃ）－（亚烷基） －ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［８］是氢或烷基，（ｄ）－（亚烷基）－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地选自下列一组基团（ｉ）烷基，（ｉｉ）苯基，和（ｉｉｉ）苯基烷基，其中对于（ｉｉ）和（ ｉｉｉ）来说，苯基和苯基烷基上的苯基部分可以任选地被一或二个独立地选自卤素和烷氧基的取代基取代，（ｅ）烷氧基烷基，（ｆ）氰基，...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：ML库尔丁，戴瑜嘉，SK戴维森，HR海曼，JH霍尔梅斯，MR米歇利德斯，DH斯坦曼，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]