本发明专利技术涉及稳定的非水性单相粘性载体和采用该载体的制剂。该制剂含有至少一种均匀混悬于所述载体中的有益物质。本发明专利技术制剂可持久地在较凉至体温的温度范围内贮存。该制剂可以约１－１×１０↑［－７］倒易秒的出口剪切速率均匀地从植入给药系统中运送。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及稳定的非水性单相粘性生物相容载体，该载体可混悬有益物质并可以低流速均匀分散所述物质，具体地说，涉及有益物质处于稳定的非水性单相生物相容粘性载体中的稳定的均匀混合制剂。参考文献本说明书的相关部分方括号([])中的数字引用的是下列文献。1.Wang，等.J.Parenteral Sci.Tech.，42S4-S26页(1988年)。2.Desai，等.J.Am.Chem.Soc.，1169420-9422页(1994年)。3.Chang，等.Pharm.Tech.，80-84页(1996年，6月)。4.Manning，等.Pharm.Res.，6903-918页(1989年)。5.Hageman，Drug Dev.Ind.Pharm，142047-2070页(1988年)。6.Bell，.Biopolymers，35201-209页(1995年)7.Zhang，等.Pharm.Res.，121447-1452页(1995年)。8.PCT公开号98/001589.PCT公开号981625010. Knepp，等.Pharm.Res.，15(7)1090-1095页(1998年)。11. PCT公开号98/0015712. PCT公开号98/0015213. US554091214. US557152515. US551229316. PCT公开号96/4004917. Yu，等.J.Pharm.Sci.，85396-401页(1996年)18. Mitchell，US5411951(1995年)19. Brooks，等.US5352662(1994年)20. Geller，L.，US3869549(1975年)21. Larsen，等.WO95/34285(1995年)22. Knepp，等.J.Pharm.Sci.Tech，50163-171页(1996年)23. US561422124. US459410825. US530030226. US458861427. US431051628. US563521329. EP379147由于蛋白质易于降解，因此用于此类化合物的标准给药方法是每日注射。蛋白质存在多种降解机理，包括天冬酰胺和谷酰胺的脱酰胺；蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和组氨酸的氧化；肽键的水解；二硫化物交换；手性氨基酸残基的外消旋。水是几乎所有降解途径的反应物。作为成形剂(Plasticizer)，水可促进蛋白质的伸展和不可逆聚集。由于水参与几乎所有蛋白质的降解途径，因此减少水性溶液而将蛋白质制成干粉，为提高蛋白质药品稳定性提供了另一制剂方法学。一种稳定蛋白质的方法是用各种技术将其干燥，例如采用冷冻干燥、喷雾干燥、冻干和干燥。干燥的蛋白质在使用前以干粉形式贮存。蛋白质干燥的一个严重缺陷是人们喜欢使用可流动形式的蛋白质。非肠道注射和缓释给药装置是受人喜欢可流动形式蛋白质的两个实施例。对于注射来说，干燥的蛋白质必需重建，这就增加了耗时步骤并且有可能产生污染，也可能将蛋白质暴露于不利稳定的环境下。对于使用给药装置而言，蛋白质制剂必须在体温下持久稳定并且在装置的预定使用期内保持流动性。用于蛋白质/肽溶液制剂的非水性极性非质子传递溶剂如二甲亚砜(DMSO)二甲基甲酰胺(DMF)，已被证实可在高温下持久稳定。然而，由于一些蛋白质在此类溶剂中的溶解度低，因此含此类溶剂的制剂并不是对所有蛋白质都稳定。制剂中蛋白质的溶解度越低，用于运送特定量蛋白质的溶剂量就越大。低浓度溶液可能适于注射，但是不适于长期低速给药。已有采用全氟萘烷、甲氧氟烷、水中高浓度、聚乙二醇、PLGA、乙烯醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物、PEG400/聚维酮将蛋白质制成给药制剂。然而，这些制剂不能使蛋白质在粘性载体中持久地保持均匀的混悬液。许多生物活性化合物在水性环境中均降解。蛋白质不是溶解而是混悬于载体中，这样的载体可提高化学稳定性。另外，如果有益物质在所需载体中的溶解较低，那么将其混悬于载体中是有益的。然而，由于所混悬的有益物质易于凝结和聚集，混悬液的物理稳定性其实很低。在非水性载体中，这种问题随着活性化合物的浓度增加而加剧。已有研究将粉化蛋白质或肽分散到类脂载体载体中制备非肠道缓释制剂。所用载体可以是植物的(芝麻、大豆、花生等)或合成油类(如Miglyol)，它们用铝脂肪酸酯如硬脂酸铝(一-，二-或三聚)、或用聚甘油酯胶凝化。尽管理论上这些载体可防止溶液变性并可保护药物不发生水性化学降解，这些载体本身在较高温度下并不稳定。液态植物油在体温下贮存会形成活性种如游离脂肪酸和过氧化物(一种可被从某些植入装置流失的痕量金属离子如铜或铁加速的过程)。这些过氧化物对蛋白质稳定性并无影响，但是可产生毒性，特别是直接向人或动物的中枢神经系统给药时。缓释给药有许多益处，使用植入装置可确保病人用药顺应性，因为给药装置是防干扰的。仅仅需要将装置植入而不需每日注射，这减少位点刺激性。降低了医师的职业危险，降低了重复注射设备而提高了成本效果，减少废料处置的风险，并且与贮库式注射相比其控释效率提高。现有技术中已有许多药物或其他有益物质采用植入装置缓释给药。典型的装置可见专利US5034229、5057318、5110596和5782396的描述，其公开内容在此引入作为参考。对于植入给药而言，剂量维持期一般可长达一年。适用于植入剂的药物主要是较低治疗给药速率的有益物质。当装置植入或贮存时，液体制剂中有可能产生有益物质的凝结。这种不均匀性对所分散的有益物质的浓度有负面影响。再就是植入的有益物质贮库的大小问题。植入贮库通常为25-250μl，但也可高达25ml。采用用时和所用药物混合的两种单独组分、加到水性组合物中的增稠剂、加到水性药物溶液中的胶凝剂、多孔织物片状基质、含油状材料的增稠剂、用于有限溶解度药物的粘性水性载体、和可压的弹性凝胶可制得粘性制剂。然而，这些制剂在用时混合，含有水性组分，采用片状基质，或经局部、口服或十二指肠给药。可通过冷冻干燥、冻干或喷雾干燥活性成分来提高制剂的稳定性。干燥活性成分的优点还包括可对在水性溶液中相对不稳定的化合物进行处理并将其装入剂量容器中，在不升高温度下干燥并且以干燥状态贮存，这样稳定性问题就相对少一些。药用制剂特别是非肠道给药产品，在尽可能短的时间内装入并密封于最终容器中后应当灭菌。(可参见Remington，PharmaceuticalSciences，第15版.(1975年))。灭菌技术的实施例包括热或干热、除菌(aseptic)和电离辐射。也可联合使用上述灭菌方法。有必要将蛋白质组合物运送到体内，并且使其在体温下持久稳定从而可长期给予蛋白质。也有必要运送有效浓度的蛋白质。因此，需要一种新颖的非水性制剂，它在体温下可持久地低流速均匀混悬和分散蛋白质。专利技术简述本专利技术提供可形成蛋白质均匀混悬液的稳定的单相非水性生物相容粘性载体。该粘性载体的组分包括至少聚合物、表面活性剂和溶剂中的两种组分。依据组分的分子量和最终载体所需的粘度可变化组分间比率。优选组分的比率为聚合物约5-60％、溶剂约30-50％和表面活性剂约5-20％。本专利技术还提供稳定制剂，其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种稳定的非水性单相生物相容粘性载体，该载体可混悬有益物质并可在体温下持久地低流速均匀分散所述有益物质。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SA拜瑞，PJ费瑞拉，H迪纳德，A姆啻尼克，
申请(专利权)人：阿尔萨公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。