5-HT激动剂制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物或其可药用酸加成盐的制备方法。该化合物可用于激活哺乳动物中的５－ＨＴ↓［ＩＦ］受体和抑制神经元蛋白渗出。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
自1938年以来，关于偏头痛病理生理学的理论一直受Graham和Wolff的工作支配。神经病学与精神病学文献(Arch.Neurol.Psychiatry)，39737-63，1938。他们提出，偏头痛的原因是颅外血管的血管舒张。这一观点得到以下事实的支持，即麦角生物碱和舒马曲坦，一种不能穿过血-脑屏障的亲水性5-HT1激动剂，使头部血管平滑肌收缩，并且对治疗偏头痛有效。Humphrey等，纽约科学院年报(Ann.NY.Acad.Sci.)，600587-600，1990。但是，Moskowitz最近的工作表明，偏头痛的发生与血管直径的变化无关。头痛(Cephalalgia)，125-7，1992。Moskowitz提出，目前未知的疼痛触发物激发了支配头部组织内脉管系统活动的三叉神经节，结果从脉管系统上的神经轴突释放出血管活性神经肽。这些释放出的神经肽随即激活一系列事件，其后果之一是疼痛。这一源于神经的炎症被舒马曲坦和麦角生物碱通过涉及5-HT受体的机制所阻断，据认为与位于三叉神经血管纤维上的5-HT1D亚型密切相关。神经病学(Neurology)，43(增刊3)S16-S20，1993。5-羟色胺(5-HT)显示出被至少7类受体介导的不同形式的生理活性，其中最不均一的似乎是5-HT1。Kao及其合作者分离出一种表达这些5-HT1受体亚型之一(即5-HT1F)的人类基因。美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，90408-412，1993。这种5-HT1F受体具有与已提到的任何血清素激活的受体明显不同的药理形式。舒马曲坦在这一亚型上的高亲和性(Ki＝23nM)表明5-HT1F在偏头痛中起作用。本专利技术涉及新的5-HT1F激动剂，它们抑制因为三叉神经节的激发而发生的肽的外渗，从而可用于治疗偏头痛及有关病症。本专利技术涉及式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。本专利技术还涉及一种药物制剂，其中含有式I化合物或其可药用的酸加成盐，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。此外，本专利技术涉及一种激活哺乳动物中5-HT1F受体的方法，包括对需要激活的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐。再者，本专利技术涉及一种抑制神经元蛋白质外渗的方法，包括对需要这种抑制的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐。另外，本专利技术涉及制备式I(a)化合物的方法 其中R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；Ar3和Ar4各自独立地是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；该方法包括(a)保护4-苯甲酰哌啶盐酸盐，形成N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐；(b)将N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐硝化，形成N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(c)将N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物去保护，形成4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(d)由4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物中分离出4-(3-硝基苯甲酰)哌啶；(e)将4-(3-硝基苯甲酰)哌啶还原为4-(3-氨基苯甲酰)哌啶；和(f)将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶酰化。本专利技术的一项实施方案是增强5-HT1F受体激活的方法，用于治疗各种与哺乳动物中5-羟色胺的神经传递减少有关的疾病。这些疾病包括抑郁症、偏头痛、贪食症、经前综合症或晚期黄体期综合症、酒精中毒、烟瘾、慢性疼痛、恐慌症、焦虑、一般性疼痛、外伤后综合症、记忆丧失、老年痴呆、社会恐怖症、注意力不集中活动亢进症、破坏行为症、冲动控制障碍、边缘型人格异常、强迫症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、不言症、过敏性鼻炎、昆虫叮咬、拨毛发癖、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍痛。本专利技术化合物还可用于偏头痛的预防性治疗。这些方法都使用式I化合物。使用式I化合物激活5-HT1F受体，一般地抑制或者由于激活三叉神经节而专门地抑制肽的渗出，以及治疗任何上述疾病，都是本专利技术的实施方案。在通篇说明书中使用的一般化学术语具有它们通常的含义。例如，“C1-C4烷基”一词是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。术语“C1-C8烷基”包括对C1-C4烷基列出的那些基团，以及5-8个碳原子的饱和的直链、支链或环状烃链。这些基团包括但不限于戊基、戊-2-基、戊-3-基、新戊基、2，3，4-三甲基戊基、己基、己-2-基、己-3-基、己-4-基、2，3-二甲基己基、2-乙基己基、庚基、庚-2-基、庚-3-基、庚-4-基、辛基、辛-2-基、辛-3-基、辛-4-基、辛-5-基等。术语“C3-C8环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“C3-C6链烯基”是指含3-6个碳原子的单不饱和的直链烃链或支化烃链，包括但不限于烯丙基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、2-戊烯-5-基、3-戊烯-5-基、1-己烯-6-基、2-己烯-6-基、3-己烯-6-基、4-己烯-6-基等。术语“C3-C6炔基”是指含1个三键和3-6个碳原子的直链或支化烃链，包括但不限于，丙炔基、2-丁炔-4-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、2-戊炔-5-基等。术语“C1-C6烷氧基”和“C1-C4烷氧基”分别指通过氧原子键合的C1-C6烷基和C1-C4烷基。术语“杂芳氧基”是指通过氧原子键合的杂芳基或取代的杂芳基。“芳氧基”是指通过氧原子键合的苯基或取代的苯基。“C1-C4酰基”是指甲酰基或通过羰基键合的C1-C3烷基。“C1-C4烷氧羰基”是指通过羰基键合的C1-C4烷氧基。术语“苯并稠合的C4-C8环烷基”指与苯环稠合的C4-C8环烷基。这些基团的实例包括苯并环丁基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘基等。“卤素”指氟、氯、溴和碘。“杂环”是指含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族和非芳族5-或6-元环，该环可任意地被苯并稠合。所有这些环均可被独立地选自以下基团的最多达3个取代基取代卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、-S(O)m-(C1-C4烷基)和-S(O)m-苯基，其中m是0、1或2。非芳族环包括例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、噁唑烷基、二噁烷基、吡喃基等。苯并稠合的非芳族环包括二氢吲哚基、1，2，3，4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其可药用的酸加成盐：＊＊＊ Ⅰ；其中，Ａ是氢，卤素，－ＯＲ↑［４］，ＮＨ↓［２］或－ＣＦ↓［３］；Ｒ是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔基，或（Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［６］烷基）－Ａｒ↑［１］；Ｒ↑［１］是－ＮＨ－Ｒ↑［２］－Ｒ↑［３］，羟基，－ＯＳＯ↓［２］Ａｒ↑［２］或ＮＨ↓［２］；Ａｒ、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］、Ａｒ↑［３］和Ａｒ↑［４］是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；Ｒ↑［ ２］是－ＣＯ－，－ＣＳ－，或－ＳＯ↓［２］－；Ｒ↑［３］是氢，任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ａｒ↑［３］，－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，或ＯＲ↑［５］；条件是，如果Ｒ↑［２］是－ＣＳ－或－ＳＯ↓［２］－，则Ｒ↑［３］不是氢；Ｒ↑ ［４］是氢，任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或Ａｒ；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地是氢，任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，或Ａｒ↑［４］；或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［５］与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、４－取代 的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小JH克鲁辛斯基，V曼库索，FA纳波拉，JM绍斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]