用于治疗气喘的福莫特罗和糖酸莫米松的组合制造技术

一种药物，单独或一起含有（Ａ）福莫特罗或其药学上可接受的盐或福莫特罗的溶剂化物或所述盐的溶剂化物，和（Ｂ）糠酸莫米松，在炎性或阻塞性气道疾病中用于同时、连续或单独给药。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及β-2激动剂与甾族化合物的组合和它们用于炎性或阻塞性气道疾病治疗的用途。福莫特罗(Formoterol)、即N-甲酰胺，特别是其富马酸盐的形式，它是用于炎性或阻塞性气道疾病治疗的支气管扩张药。糠酸莫米松(Mometasone furoate)、即(11β，16α)-9，21-二氯-17--11-羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮或9α，21-二氯-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-11β，17α-二醇-3，20-二酮17-(2’-糠酸盐)，是描述在US4472393中的局部抗炎性皮质类固醇。现已惊人地发现，采用福莫特罗的游离形式或其盐或溶剂化物的形式与糠酸莫米松的联合疗法，在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中能够获得明显意外的治疗效果，尤其是协同的治疗效果。例如，采用这种联合疗法与单用糠酸莫米松或福莫特罗治疗所需的剂量相比，有可能减少既定治疗作用所需糠酸莫米松或福莫特罗的剂量，由此减少可能出现的不良副作用。特别是，已经发现这些组合、特别是含有福莫特罗和糠酸莫米松的组合物诱发抗炎活性，该活性显著大于单用福莫特罗或糠酸莫米松诱发的活性，还发现在与福莫特罗合用时可以显著减少既定抗炎作用所需糠酸莫米松的量，由此减少因反复接触参与炎性或阻塞性气道疾病治疗的甾族化合物而出现不良副作用的风险。此外，采用本专利技术的联合疗法、尤其是采用含有福莫特罗和糠酸莫米松的组合物，可以制备迅速起效和具有长效的药物。而且，采用这种联合疗法，还可以制备显著改善肺功能的药物。另一方面，采用本专利技术的联合疗法，可以制备改善阻塞性或炎性气道疾病或减少这些疾病恶化的药物。再一方面，采用本专利技术的组合物，可以制备能够即时救治阻塞性或炎性气道疾病的药物或者减少或避免使用诸如沙丁胺醇或特布他林等短效救治药物的药物；因此，基于本专利技术组合物的药物有助于用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。本专利技术一方面提供药物，单独或一起含有(A)福莫特罗或其药学上可接受的盐或福莫特罗的溶剂化物或所述盐的溶剂化物，和(B)糠酸莫米松，用于在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、连续或单独给药。本专利技术另一方面提供治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，包括将有效量的如前文所定义的(A)和如前文所定义的(B)对需要接受治疗的受治疗者给药。本专利技术再一方面提供药物组合物，包含有效量的如前文所定义的(A)和如前文所定义的(B)的混合物，以及任选的药学上可接受的载体。本专利技术还提供如前文所定义的(A)和(B)，在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于同时、连续或单独给药。本专利技术进一步提供如前文所定义的(A)或如前文所定义的(B)在药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于(A)和(B)的同时、连续或单独给药。本专利技术又一方面提供药物组合物，用于炎性或阻塞性气道疾病的治疗，包含如前文所定义的(A)和(B)。本专利技术还提供如前文所定义的(A)和(B)在药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于同时、连续或单独给药。福莫特罗的药学上可接受的盐例如包括无机酸的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸的盐，酸例如富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻与对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和3-羟基-2-萘甲酸。组分(A)可以是任何意异构体或异构体的混合物，例如纯的对映体、对映体混合物、外消旋体或其混合物。它可以是溶剂化物的形式，例如其水合物，例如US3994974或US5684199所述，并且可以以特定的晶形存在，例如WO95/05805所述。优选地，组分(A)是富马酸福莫特罗，尤其是二水合物的形式。如前文所述的药物或药物组合物的给药、即(A)和(B)混合或单独给药优选为吸入方式，即(A)和(B)或其混合物是可吸入的形式。药物、即(A)和/或(B)的可吸入形式例如可以是可雾化的组合物，例如气雾剂，在推进剂的溶液或分散系中包含单独或混合的活性成分、即(A)和(B)，或者是可雾化的组合物，包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的分散系。例如，药物的可吸入形式可以是气雾剂，在推进剂的溶液或分散系中包含(A)和(B)的混合物，或者是在推进剂的溶液或分散系中含有(A)的气雾剂与在推进剂的溶液或分散系中含有(B)的气雾剂的组合。在另一种实例中，可吸入形式是可雾化的组合物，包含(A)和(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散系，或(A)在这种介质中的分散系与(B)在这种介质中的分散系的组合。适合用作药物可吸入形式的气雾剂组合物可以包含活性成分在推进剂中的溶液或分散系，推进剂可以从本领域已知的任何推进剂中选择。适合的推进剂包括烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷或两种或多种这类烃的混合物，和卤代烃，例如氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，或两种或多种这类卤代烃的混合物。当活性成分存在于推进剂悬液中时，也就是当它以微粒形式分散在推进剂中时，气雾剂组合物还可以含有润滑剂和表面活性剂，它们可以从本领域已知的润滑剂和表面活性剂中选择。其他适合的气雾剂组合物包括不含表面活性剂或基本上不含表面活性剂的气雾剂组合物。气雾剂组合物可以含有至多约5重量％、例如0.002至5％、0.01至3％、0.015至2％、0.1至2％、0.5至2％或0.5至1重量％的活性成分，基于推进剂的重量而言。如果有的话，润滑剂和表面活性剂的量分别可以至多占气雾剂组合物重量的5％和0.5％。气雾剂组合物还可以含有助溶剂，例如乙醇，至多占组合物重量的30％，特别适合于从加压计量给药的吸入药具中给药。在本专利技术的另一种实施方式中，可吸入形式是干粉，即(A)和/或(B)存在于干粉剂中，所述干粉剂包含微细粉碎的(A)和/或(B)以及可选的微细粉碎的药学上可接受的载体，载体优选地是存在的，并且可以是一种或多种已知用作药学上可接受的载体的材料，优选地从已知用作干粉吸入组合物载体的材料中选择，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇。尤其优选的载体是乳糖。干粉可以在明胶或塑料胶囊中，或者在泡眼中，用在干粉吸入药具中，优选地在(A)和/或(B)以及载体的剂量单位中，它们的含量使每粒胶囊粉剂的总重量为5mg至50mg。或者，干粉可以作为药库包含在多剂干粉吸入药具中。在微细粉碎颗粒形式的药物中，以及在活性成分以颗粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分的平均粒径至多为约10μm，例如0.1至5μm，优选为1至5μm。如果有的话，固体载体的最大粒径一般为300μm，优选为至多212μm，平均粒径适宜为40至100μm，例如50至75μm。干粉组合物中活性成分的粒径和固体载体(如果有的话)的粒径可以用常规方法降低到所需水平，例如在空气喷射磨、球磨机或振动磨中研磨、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或者从超临界介质中重结晶。可吸入的药物可以利用适合于可吸入形式的吸入药具给药，这样的药具是本领域熟知的。因此，本专利技术还提供药物产品，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物，单独或一起含有（Ａ）福莫特罗或其药学上可接受的盐或福莫特罗的溶剂化物或所述盐的溶剂化物和（Ｂ）糠酸莫米松，在炎性或阻塞性气道疾病中用于同时、连续或单独给药。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：IF哈森，JG克拉克，HL达拿海，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]