经由叠氮化物制备三环氨基-醇衍生物的新方法技术

本发明专利技术涉及一种对于治疗和预防糖尿病，肥胖症，高脂血症等有效的三环氨基－醇衍生物的制备方法，其中的化合物是由通式（１）所代表的，其中Ｒ↑［１］代表低级烷基或苄基；［＊］↑１代表不对称碳原子；Ｒ↑［２］代表氢原子，卤原子或羟基；Ａ代表上列基团中的一个，其中Ｘ代表ＮＨ，Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［５］代表氢原子，羟基，氨基或乙酰氨基；当Ｒ↑［５］不是氢原子时，［＊］↑２代表不对称碳原子。本发明专利技术的方法是经由叠氮化物衍生物进行的，而且非常便利，实际的制备方法是低成本的，其包含少数的，具有良好的工业工作效率的步骤。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种三环氨基-醇衍生物或其盐的新的制备方法，该化合物对于治疗和预防糖尿病，肥胖症，高脂血症等是有效的，由通式(1)表示 其中R1代表低级烷基或苄基；*1代表不对称碳原子；R2代表氢原子，卤原子或羟基；且A代表下列基团中的一个 其中X代表NH，O或S；R5代表氢原子，羟基，氨基或乙酰氨基；当R5不是氢原子时，*2代表不对称碳原子。本专利技术还涉及对于制备方法有用的中间体。解决问题的方法本专利技术人所进行的研究表明，在上述通式(1)化合物的常规制备方法中，包含有某些缺点，其中的缺点是，该方法需要许多反应步骤和许多包括色谱法的纯化操作，且不是必定提供较好的产率。此外，如果一种光学异构体，如通式(1)化合物的R-形式，最终根据上述专利出版物所公开的合成途径而得到，用硼烷作为还原剂，在有下列通式(16)手性助剂存在的情况下还原羰基 此手性助剂非常昂贵，且其制备方法非常复杂。手性助剂是一种危险的易燃物质，且使用所述手性助剂的不对称还原要求严格的无水条件，严格的温度控制，复杂的操作等，当工业上使用手性助剂时会出现问题。为了解决上述问题，本专利技术人试验了各种合成方法。从而，本专利技术人成功地制定了优选的合成方法，并完成了本专利技术。即，本专利技术是一种通式(1)化合物的制备方法 其中R1代表低级烷基或苄基；R2代表氢原子，卤原子或羟基；*1代表不对称碳原子；A代表下列基团中的一个 其中X代表NH，O或S；R5代表氢原子，羟基，氨基或乙酰氨基；当R5不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，所述方法包括(a)i)叠氮化通式(8)的化合物 其中R1如上述所定义的；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子，使用叠氮化剂提供通式(7)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(7)的化合物以提供通式(5)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；或ii)不对称地还原通式(7)的化合物，以提供通式(6)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；然后还原叠氮基以提供通式(5)的化合物；或任选地iii)通过胺化反应将通式(8)化合物侧链的末端溴原子转化成氨基，以提供通式(9)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(9)的化合物以提供通式(5)的化合物；然后，(b)需要时，保护用上述任一步骤所得到的通式(5)的化合物，以提供通式(4)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的，R4代表氨基-保护基或氢原子；然后，i)使通式(4)的化合物与通式(10)的化合物反应 其中A’代表下列基团中的一个 其中X代表NH，O或S；R51代表氢原子，被保护羟基，被保护氨基或乙酰氨基；当R51不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，以提供通式(3)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的；或使通式(4)的化合物与通式(15)的化合物反应 其中B1代表离去基团，以提供通式(14)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，B1和*1如上述所定义的；然后使所得到的化合物与由A’-OH所代表的化合物反应，其中A’如上述所定义的，以提供通式(3)的化合物；然后进一步还原用上述任一步骤所得到的通式(3)的化合物，以提供通式(2)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的；或ii)使通式(4)的化合物与通式(11)的化合物反应 其中A’如上述所定义的；然后还原所得到的化合物，以提供通式(2)的化合物；或iii)使通式(4)的化合物与通式(12)的化合物反应 其中B2代表离去基团，A’如上述所定义的，以提供通式(2)的化合物；然后，(c)需要时，同时或依次除去用上述任一步骤所得到的通式(2)化合物的保护基，以提供通式(1)的化合物。本专利技术第一合成途径方式是通式(1)化合物的制备方法 其中R1代表低级烷基或苄基；R2代表氢原子，卤原子或羟基；*1代表不对称碳原子；A代表下列基团中的一个 其中X代表NH，O或S；R5代表氢原子，羟基，氨基或乙酰氨基；当R5不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，所述方法包括(a)i)叠氮化通式(8)的化合物 其中R1如上述所定义的；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子，使用叠氮化剂提供通式(7)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(7)的化合物以提供通式(5)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；或ii)不对称地还原通式(7)的化合物，以提供通式(6)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；然后还原叠氮基以提供通式(5)的化合物；或任选地iii)通过胺化反应，使通式(8)化合物侧链的末端溴原子转化成氨基，以提供通式(9)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(9)的化合物以提供通式(5)的化合物；然后，(b)需要时，保护用上述任一步骤所得到的通式(5)化合物，以提供通式(4)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的，R4代表氨基-保护基或氢原子；然后，使通式(4)的化合物与通式(10)的化合物反应 其中A’代表下列基团中的一个 其中X代表NH，O或S；R51代表氢原子，被保护羟基，被保护氨基或乙酰氨基；当R51不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，以提供通式(3)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的；然后进一步还原通式(3)的化合物，以提供通式(2)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的。然后(c)需要时，同时或依次除去通式(2)化合物的保护基，以提供通式(1)的化合物。在上述第一合成途径的方式中，通式(7)的化合物，通式(6)的化合物和通式(3)的化合物是优选的中间体，它们是新的，且其结晶度相对较好。所述化合物不是必定需要柱色谱纯化步骤，且其可以在经过重结晶处理等之后，用于接下来的反应步骤中。通式(7)化合物的特殊实施例包括2-叠氮基-1-苯乙酮；2-叠氮基-1-苯乙酮；2-叠氮基-1-苯乙酮；2-叠氮基-1-苯乙酮；2-叠氮基-1-苯乙酮；2-叠氮基-1-苯乙酮；2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基]苯乙酮等。通式(6)的特殊实施例包括(±)-2-叠氮基-1-苯基乙醇；(±)-2-叠氮基-1-苯基乙醇；(±)-2-叠氮基-1-苯基乙醇；(±)-2-叠氮基-1-苯基乙醇；(±)-2-叠氮基-1-苯基乙醇；(±)-2-叠氮基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；(±)-2-叠氮基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；(±)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；(R)-2-叠氮基-1-苯基乙醇；(R)-2-叠氮基-1-苯基乙醇；(R)-2-叠氮基-1-苯基乙醇；(R)-2-叠氮基-1-苯基乙醇；(R)-2-叠氮基-1-苯基乙醇；(R)-2-叠氮基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；(R)-2-叠氮基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇等。通式(3)的特殊实施例包括(±)-N’-苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(±)-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（１）化合物的制备方法：＊＊＊ （１）其中Ｒ↑［１］代表低级烷基或苄基；Ｒ↑［２］代表氢原子，卤原子或羟基；［＊］↑１代表不对称碳原子；Ａ代表下列基团中的一个：＊＊＊其中Ｘ代表ＮＨ，Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［５］代表氢原子，羟基 ，氨基或乙酰氨基；当Ｒ↑［５］不是氢原子时，［＊］↑２代表不对称碳原子，所述方法包括：（ａ）ｉ）叠氮化通式（８）的化合物＊＊＊ （８）其中Ｒ↑［１］如上述所定义的；Ｒ↑［２１］代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；Ｒ↑［ ３］代表氨基－保护基或氢原子，使用叠氮化剂，提供通式（７）的化合物：＊＊＊ （７）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［３］如上述所定义的；然后还原通式（７）的化合物以提供通式（５）的化合物：＊＊＊ （５）其中Ｒ↑［１］， Ｒ↑［２１］，Ｒ↑［３］和［＊］↑１如上述所定义的；或ｉｉ）不对称地还原通式（７）的化合物，以提供通式（６）的化合物：＊＊＊ （６）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２１］，Ｒ↑［３］和［＊］↑１如上述所定义的；然后还原叠氮基以提供通式（５ ）的化合物；或任选地ｉｉｉ）通过胺化反应，使通式（８）化合物侧链的末端溴原子转化成氨基，以提供通式（９）的化合物：＊＊＊ （９）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［３］如上述所定义的；然后还原通式（９）的化合物以提供通式（５）的 化合物；然后，（ｂ）需要时，保护用上述任一步骤所得到的通式（５）化合物，以提供通式（４）的化合物：＊＊＊ （４）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２１］，Ｒ↑［３］和［＊］↑１如上述所定义的，Ｒ↑［４］代表氨基－保护基或氢原子；然后 ，ｉ）使通式（４）的化合物与通式（１０）的化合物反应：＊＊＊ （１０）其中Ａ’代表下列基团中的一个：＊＊＊其中Ｘ代表ＮＨ，Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［５１］代表氢原子，被保护羟基，被保护氨基或乙酰氨基；当Ｒ↑［５１］不是氢原子时，［＊ ］↑２代表不对称碳原子，以提供通式（３）的化合物：＊＊＊ （３）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２１］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ａ’和［＊］↑１如上述所定义的；或使通式（４）的化合物与通式（１５）的化合物反应：＊＊＊ （１５）其中Ｂ↑ ［１］代表离去基团，以提供通式（１４）的化合物：＊＊＊ （１４）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２１］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｂ↑［１...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松原弘辉，木田仁史，
申请(专利权)人：旭化成株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]