缓激肽受体拮抗剂制造技术

新的磺酰基胺衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的磺酰基胺衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。更具体地讲，第一方面，本专利技术提供了式IA的化合物及其盐， 其中R5A是-XA-R6A或-N(R7A)R8A，其中XA是亚哌啶基或亚哌嗪基，R6A是H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、C3-C4链炔基、C1-C4(烷氧基烷基)、C1-C4(羧基烷基)、C5-C7杂环基团或苯基-C1-C4烷基；R7A是氨基-C2-C4烷基或单-或二-(C1-C5烷基)氨基-C2-C5烷基，R8A是H、C1-C4烷基或具有R7A所给出的含义；X1是式IA’的二价基团 其中n是0或1；X3是CH或N；(a)X4是直连键，R3A和4A合在一起是亚乙基并且m是2；或者(b)X4是直连键，R3A是H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C7-C10芳烷基或C6-C9杂芳烷基，R4A是H并且m是1或2或3；或者(c)X4是-CH(R12)-，R3A是H，R4A和R12合在一起是亚丙基并且m是1，或者是亚乙基并且m是2；X2是式IA″的二价基团 其中X3是CH或N；并且R11是C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-NR1AR2A，其中R1A和R2A彼此独立地是C1-C4烷基，或者与它们连接的氮原子合在一起表示5至7元杂环；R9和R10彼此独立地是苯基或吡啶环。应当理解，以上所定义的化合物可以在其结构中带有取代基，例如，可以带有适宜的苯环或亚烷基部分的取代基，例如在R9或R10的定义中的苯基和吡啶可以是未取代的或被一个或多个卤素所取代，在R3A的定义中的烷基可以是未取代的或被卤素、C3-C6环烷基或芳基所取代；芳烷基可以是未取代的或被卤素、甲氧基、硝基或C1-C4烷基取代，所述C1-C4烷基又可以是未取代的或被卤素取代；杂芳烷基可以是未取代的或被C1-C4烷基所取代。在所定义的氨基羰基或酰胺基团中的氨基部分可以是任何适宜的氨基基团，例如环状的或脂肪族的，或者可以带有其它取代基。更具体地讲，本专利技术提供了2-(2，2-二苯基乙基氨基)--5-(4-氨基羰基-哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰胺或-5-(氨基羰基-C2-C4亚烷基氨基磺酰基)-苯甲酰胺或其盐。优选的本专利技术化合物是式I化合物及其盐 其中R1和R2彼此独立地是C1-C4烷基，或者与它们连接的氮原子合在一起表示5至7元杂环；(a)R3和R4合在一起是亚乙基并且m是2；或者(b)R3是H、C1-C4烷基、C5-C7环烷基或苯基-C1-C4烷基，R4是H并且m是1或2或3；n是0或1；R5是-X-R6或-N(R7)R8，其中X是 R6是C1-C4烷基、C3-C4链烯基、C3-C4链炔基、C1-C4(烷氧基烷基)、C1-C4(羧基烷基)、C5-C7杂环基团或苯基-C1-C4烷基；R7是氨基-C2-C4烷基或单-或二-(C1-C5烷基)氨基-C2-C5烷基，R8是H、C1-C4烷基或具有R7所给出的含义。在式IA或式I化合物中的烷基基团和烷基部分可以是支链或直链的。烷基基团优选是直链的。杂环基团可以是饱和或不饱和的，并且可以含有一个或多个其它的杂环原子，例如氧或硫。其例子包括哌啶-1-基、吗啉-1-基、3，6-二氢-2.H.吡啶-1-基、硫代吗啉-1-基、吡咯啉-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、2，5-二氢吡咯-1-基和4-二氟哌啶-1-基，它们可以是未取代的或被一个或两个卤原子取代。本专利技术的化合物以游离或盐的形式(例如酸加成盐的形式)存在。应当理解，本专利技术同时包括了游离的以及盐形式(例如三氟乙酸盐或盐酸盐)的式IA或I式化合物。用于本专利技术药物应用的适宜可药用酸加成盐包括盐酸盐。在式IA中，彼此独立地、整体性地或以任何组合或亚组合的方式优选如下含义(a’)R5A是未取代的哌嗪基或被甲基、乙基、苄基、2-吡啶基、甲氧基乙基、羧基甲基或-CH2CHCH2取代的哌嗪基；或是被甲基取代的哌啶；(a″)R5A是N(R7A)R8A，其中R7A是氨基丙基、氨基丁基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基丙基、二丁基氨基乙基、二甲基氨基丁基或二甲基氨基戊基；R8A是H、甲基、氨基丙基、氨基丁基、二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基；(b’)X1是-(CH2)n-CH(R4A)-(CH2)2-N(R3A)-，其中n是0或1，R3A和R4A合在一起是亚乙基；(b″)X1是-CH(R4A)-(CH2)m-CH(R12)-NH-，其中m是1或2，R4A和R12合在一起是亚丙基或亚乙基；(b_)X1是-(CH2)n-CH2-(CH2)m-N(R3A)-，其中n是0或1，m是1或2或3，R3A是H、甲基、异丙基、异丁基、氟乙基、环丙基甲基、环己基甲基、环丁基甲基、-CH(CH3)C6H5、环己基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、苄基、甲基苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、甲氧基苄基、硝基苄基、吡啶基甲基、甲基异噁唑基甲基、甲基噻唑基甲基或噻吩甲基；(c’)X2是式IA″的二价基团，其中X3是CH，R11是甲基、环戊基、环己基、N(CH3)CH2CH3、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡啶基、二氢吡咯基或二氟哌啶基；(c″)X2是式IA″的二价基团，其中X3是N，R11是吗啉基；(d)R9和R10是未取代的或被卤素取代的苯基；(d″)R9是苯基而R10是吡啶。在式I中，彼此独立地、整体性地或以任何组合或亚组合的方式优选如下含义(a1)R1和R2彼此独立地是甲基或乙基。(a2)R1和R2与它们连接的氮原子合在一起是哌啶-1-基、吗啉-1-基、3，6-二氢-2.H.吡啶-1-基、硫代吗啉-1-基或吡咯啉-1-基。(b1)R3和R4合在一起是亚乙基并且m是2。(b2)R3是H、甲基、环己基或苄基；R4是H并且m是1或2或3，特别是1。(c)n是0或1。(d1)R5是-X-R6，其中R6是C1-C4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、3-丙烯基、甲氧基乙基、羧基甲基、2-吡啶基或苄基，X如上所定义。(d2)R5是-N(R7)R8，其中R7是氨基丙基、氨基丁基、二丙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基、二乙基氨基丙基或二甲基氨基戊基；R8是H、甲基、氨基丙基、氨基丁基、二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基。此外，本专利技术还提供了制备式IA化合物的方法，该方法包括，将式IIA化合物 其中X1、X2、R9和R10具有式IA中给出的含义，与胺，例如式IIIA的胺反应，H-R5A(IIIA)其中R5A具有式IA中给出的含义，然后以游离的或盐的形式(例如酸加成盐的形式)回收得到的化合物，例如式IA化合物。本专利技术还提供了制备2-(2，2-二苯基乙基-氨基)--5-(4-氨基羰基-哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰胺或-5-(氨基羰基-C2-4亚烷基氨基磺酰基)-苯甲酰胺(例如以上定义的式I化合物)或其盐的方法，该方法包括，将2-(2，2-二苯基乙基氨基)--5-(4-羧基-哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰胺或-5-(羧基-C2-4亚烷基氨基磺酰基)-苯甲酰胺，例如式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、m和n具有式I中给出的含义，与胺，例如式III的胺反应，H-R5(III)其中R5具有式I中本文档来自技高网...

【技术保护点】
式ⅠＡ的化合物及其盐 Ｒ↑［５Ａ］－＊－Ｘ↑［１］－＊－Ｘ↑［２］－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－Ｃ＊ （ⅠＡ） 其中 Ｒ↑［５Ａ］是－Ｘ↑［Ａ］－Ｒ↑［６Ａ］或－Ｎ（Ｒ↑［７Ａ］）Ｒ↑［８Ａ］，其中 Ｘ↑［Ａ］是亚哌啶基或亚哌嗪基， Ｒ↑［６Ａ］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］链炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］（烷氧基烷基）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］（羧基烷基）、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］杂环基团或苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［７Ａ］是氨基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷基或单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）氨基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］烷基， Ｒ↑［８Ａ］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或具有Ｒ↑［７Ａ］所给出的含义； Ｘ↑［１］是式ⅠＡ’的二价基团 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｘ↑［４］－＊－ 其中 ｎ是０或１； Ｘ↑［３］是ＣＨ或Ｎ； （ａ）Ｘ↑［４］是直连键，Ｒ↑［３Ａ］和Ｒ↑［４Ａ］合在一起是亚乙基并且ｍ是２；或者 （ｂ）Ｘ↑［４］是直连键，Ｒ↑［３Ａ］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链炔基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］芳烷基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［９］杂芳烷基，Ｒ↑［４Ａ］是Ｈ并且ｍ是１或２或３；或者 （ｃ）Ｘ↑［４］是－ＣＨ（Ｒ↑［１２］）－，Ｒ↑［３Ａ］是Ｈ，Ｒ↑［４Ａ］和Ｒ↑［１２］合在一起是亚丙基并且ｍ是１，或者是亚乙基并且ｍ是２； Ｘ↑［２］是式ⅠＡ″的二价基团 ＊＊＊ 其中 Ｘ↑［３］是ＣＨ或Ｎ；并且 Ｒ↑［１１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或－ＮＲ↑［１Ａ］Ｒ↑［２Ａ］，其中 Ｒ↑［１Ａ］和Ｒ↑［２Ａ］彼此独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或者与它们连接的氮原子合在一起表示５至７元杂环； Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］彼此独立地是苯基或吡啶环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CT布莱恩，W坎特雷尔，AJ库尔肖，EK德兹杜勒维茨，TW哈特，TJ里奇，L韦科尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]