多巴胺Ｄ３受体配体在生产肾功能紊乱治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及多巴胺Ｄ↓［３］受体配体在生产治疗肾功能紊乱的药物中的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及选择性多巴胺D3受体配体在生产肾功能紊乱治疗药物中的应用。受体配体优选为受体拮抗剂。本专利技术特别涉及用于治疗肾小球超滤(glomerular hyperfiltration)意义上的肾小球滤过率异常性肾功能紊乱的药物。有证据表明，多巴胺D3受体在肾脏、尤其是肾单位中表达(参见D.P.O’Connell等，Hypertension，1998，32，886)。DE-A 4223921一般性介绍了多巴胺受体拮抗剂在治疗肾功能进行性恶化中的应用，但是没有指明多巴胺受体拮抗剂的具体亚型。G.Luippold等在Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol(1998)358690-693中介绍了在没有病理生理学变化的纯人工功能状态下，研究特定的D2和D3受体拮抗剂对肾脏血液动力学和排泄功能的影向。L.D.Asico等(J.Clin.Invest.，Vol.102(1998)，493-498)介绍，阻断D3受体使肾素产生以及肾性钠潴留增加，因而导致肾素依赖性高血压。某些疾病发生肾小球毛细管硬化，由此引起肾小球滤过率异常，所述疾病例如糖尿病、高血压、感染性或非感染性肾小球肾炎、上行性泌尿道感染、镰状细胞性贫血或在单侧肾切除手术后的代偿性巴大。几乎所有肾小球肾炎患者以及1/3以上的糖尿病患者发生肾功能进行性恶化。肾小球硬化引起的肾功能紊乱也称为糖尿病性肾病，其组织学特征为弥漫性肾小球毛细血管壁增厚和肾小球膜改变，其原因是基底膜样物质或球状纤维蛋白沉积。因此发生超滤意义上的肾小球过滤异常。肾小球肾炎同样如此，肾小球基底膜变化导致肾小球滤过率异常。本专利技术目的就是找到某些药物，使得能够针对性治疗上述疾病的肾功能紊乱。由此发现了本文开始阐述的应用。基本上所有与多巴胺D3受体有亲和力的化合物都是其合适的受体配体，优选与多巴胺D3受体的亲和力比与另一多巴胺受体大10倍的化合物。合适的化合物有例如下列文献中述及的选择性多巴胺D3受体配体WO95/04713介绍的2-氨基茚满类(2-aminoindans)、WO95/30658公开的苯并咪唑类、EP-A286516和Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，881公开的2-氨基四氢化萘类，以及WO 94/21608，WO 96/30333，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，6403或J.Med.Chem.，1996，39，4233公开的化合物。此外，四氢异喹啉衍生物类也是合适的多巴胺D3受体配体，例如WO 97/43262、WO 98/51671、WO 98/50363、WO 98/49145、WO98/50364或WO 98/06699文献介绍的四氢异喹啉衍生物类，WO97/17326或WO 97/47602公开的化合物也同样合适。WO 97/34884、Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，2403、EP-A779584、WO 98/18798或WO 96/02520、WO 96/02519、WO 96/02249、WO 96/02246、WO 97/00106和WO 98/04138文献述及的化合物同样适合。通式I的化合物及其与生理学上可耐受的酸的盐L-D-E (I)其中L是具有1、2或3个杂原子的5-或6-元芳香族杂单环体系L1，所述杂原子彼此独立地选自O、N和S，或选自基团L2的芳香环或芳香杂环 其中L可以任选包含1、2、3或4个取代基，所述取代基彼此独立地选自OR1、任选被OH、OC1-C6-烷基、苯基或如CF3或CHF2的卤素取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、卤素、CN、CONR1R2、CO2R1、NO2、NR1R2、SR1、SO2R1、SO2NR1R2、OSO2R1、Ax1或任选被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基或卤素取代的苯氧基、或C1-C6-烷酰基或苯甲酰基；其中Ax1为苯基、萘基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元芳香杂环，其中Ax1可以任选包含1、2、3或4个取代基，所述取代基彼此独立地选自任选被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、卤素、CN、COOR1、NR1R2、NO2、SR1、SO2R2、SO2NR1R2或任选被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、NR2R2、CN、CF3、CHF2或卤素取代的苯基，并且上述芳香杂环可以任选与苯环稠合；R1为H、C3-C6-环烷基或C1-C6-烷基，后者任选被OH、OC1-C6-烷基、苯基或卤素如CF3或CHF2取代；基团R2可以是相同或不同基团，具有就R1指出的相同含义或为COR1或CO2R1；R3为Ax1、OR1、R1、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、Hal、CN、CONR1R1、COOR1、NO2、NR1R1、SR1、OSO2R1、SO2R1，R4至R6彼此独立为H、C1-C6-烷基、OR1、CN、NR2R2、SR1、CF3；R7为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苯基；假如L为L2，则D为CONR7-C3-C10-亚烷基基团；或者假如L为5-或6-元芳香族单杂环体系L1，则D为C4-C10-亚烷基基团或C3-C10-亚烷基基团，它包含至少一个选自-CH2-、O、S、NR1、C3-C6-环烷基、CO、CONR1的基团Z、一个双键以及一个三键，其中R1定义同前，E为一个式(E1)或(E2)的基团，而(E1)为B-G，其中B为含有1个或2个氮杂原子的6-、7-或8-元饱和环，其中氮杂原子位于1，4-位或1，5-位，而该环与1位的基团D以及4-或5-位的基团G键合，此外所述环还可以在环的3-或4-位含有双键； 其中G为苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其中G可任选包含1-4个取代基，这些取代基彼此独立地选自OR1、烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤素、CN、CO2R1、NO2、SO2R1、NR1R2、SO2NR1R2、SR1、5-或6-元芳香碳环或非芳香碳环以及含有1个或2个选自O、S以及N的杂原子的5-或6-元芳香杂环或非芳香杂环，其中所述碳环或杂环任选被C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、卤素、OC1-C6-烷基、OH、NO2或CF3取代，其中G可任选与上述定义类型的碳环或杂环稠合；(E2)为一个E2a至E2d的基团 其中X3为CH2或CH2CH2；R11为H、任选被OH、OC1-C6-烷基、苯基或卤素取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、任选卤代(1个或2个卤素原子)C2-C6-烯基或C2-C6炔基；R8、R9以及R10彼此独立地选自H、任选被OH、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤素或苯基任选取代的C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、CN、NO2、SO2R1、OSO2R1、SO2NR1R1、NHSO2R1、NR1R2、5-或6-元芳香碳环或非芳香碳环以及含有1个或2个彼此独立地选自O、S以及N的杂原子的5-或6本文档来自技高网...

【技术保护点】
多巴胺Ｄ↓［３］受体配体在生产治疗肾功能紊乱的药物中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B米尔鲍尔，G格罗斯，D施塔克，HJ特雷贝尔，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]