酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供具有５－ＨＴ拮抗活性的式（Ⅰ）酰胺化合物及其盐，其中：Ｒ↑［１］是含Ｎ－杂环基团，它选自咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们各自可被一个或更多个低级烷基取代，Ｒ↑［２］是氢原子或者低级烷基，以及Ｒ↑［３］是被噻吩基或者卤代苯基取代的苯基；被噻吩基、苯基或卤代苯基取代的噻吩基；被苯基取代的吡咯基；被苯基取代的噻唑基；被低级烷基和／或卤代（低级）烷基取代的吲哚基；芴基；或者咔唑基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的酰胺化合物及其盐。更详细地讲，本专利技术涉及具有药理活性，如5-羟色胺(5-HT)拮抗作用等的新的酰胺化合物及其盐。该酰胺化合物及其盐用作5-HT拮抗剂，用于治疗或预防人和动物的中枢神经系统(CNS)疾病，如焦虑症、抑郁症、强迫性障碍、偏头痛、厌食症、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、贪食症、恐慌发作、药物滥用(如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂类药物)的戒断症、精神分裂症以及与脊柱损伤和/或脑损伤相关的疾病，如脑积水。本专利技术的酰胺化合物是新的化合物，可由式(I)代表 其中R1是含N-杂环基团，它选自咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们各自可被一个或更多个低级烷基取代，R2是氢原子或者低级烷基，以及R3是被噻吩基或者卤代苯基取代的苯基；被噻吩基、苯基或卤代苯基取代的噻吩基；被苯基取代的吡咯基；被苯基取代的噻唑基；被低级烷基和/或卤代(低级)烷基取代的吲哚基；芴基；或者咔唑基，条件是(1)当R3是被噻吩基取代的苯基；被低级烷基取代的吲哚基；或者咔唑基时，R1的咪唑基可被一个或更多个烷基取代，(2)当R3是被卤代苯基取代的苯基时，R1的咪唑基可被两个低级烷基取代，或者(3)当R3是芴基时，R1是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、4-(低级烷基)-咪唑-1-基或者4，5-二(低级烷基)-咪唑-1-基。式(I)化合物的适当的盐是常规的非毒性的药学上可接受的盐，它包括无机碱盐，如碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙或镁)或氨的盐；有机碱盐，如有机胺(如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺或N，N’-二苄基亚乙基二胺)的盐；无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或磷酸盐)；有机羧酸或磺酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)；碱性或酸性氨基酸盐(如精氨酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐)等，其优选实例是无机或有机酸加成盐。根据本专利技术，目标化合物(I)可根据下列方法制备 其中R1、R2和R3各自定义同上。以下详细解释在本说明书以上和以下的说明中，在本专利技术范围之内包括的适当的实施例和各种定义。除另有说明，术语“低级”指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。卤代(低级)烷基中适当的低级烷基或低级烷基部分可包括具有1-6个碳原子的直或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基，优选具有1-4个碳原子的烷基，其中最优选的烷基是甲基。适当的卤代(低级)烷基可包括被一个或更多个卤原子取代的低级烷基，如氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、氯代乙基、氯代丙基、溴代甲基、溴代乙基、溴代丙基、碘代甲基、碘代乙基、碘代丙基等。适当的卤代苯基可包括氟代苯基、二氟代苯基、氯代苯基、二氯代苯基、三氯代苯基、溴代苯基、二溴代苯基、三溴代苯基、碘代苯基等。当R1的咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基被两个或更多个低级烷基取代时，该低级烷基可以彼此相同或不同。还当R3的吲哚基被两个或更多个低级烷基和/或被两个或更多个卤代(低级)烷基取代时，该低级烷基和卤代(低级)烷基可以彼此相同或不同。以下详细说明目标化合物(I)的制备方法。目标化合物(I)及其盐，可通过使化合物(II)或其氨基上的活性衍生物或其盐与化合物(III)或其羧基上的活性衍生物或其盐反应制备。化合物(II)的氨基上的适当的活性衍生物可包括通过化合物(II)与羰基化合物(如醛、酮等)反应形成的Schiff氏碱类型的亚胺或其互变烯胺型异构体；通过化合物(II)与甲硅烷基化合物(如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)脲等)反应形成的甲硅烷基衍生物；通过化合物(II)与三氯化磷或光气反应形成的衍生物等。化合物(II)及其活性衍生物的适当的盐可参考化合物(I)的有关说明。化合物(III)的羧基上的适当活性衍生物可包括酰卤、酸酐、活性酰胺、活性酯等。这些活性衍生物的适当实例可以是酰氯；酰基叠氮；与一种酸的混合酸酐，该酸如取代的磷酸、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸、脂族羧酸或者芳族羧酸；对称的酸酐；带有咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性酰胺；或者活性酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫代酯(thioester)、对硝基苯基硫代酯、对羟甲苯基硫代酯、羧甲基硫代酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯或者8-喹啉基硫代酯]或者带有N-羟基化合物的酯等。活性衍生物可任选自以上化合物(III)类型中使用的成员。化合物(III)及其活性衍生物的适当的盐可以是碱的盐，如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、有机碱盐等以及如化合物(I)中说明的酸加成盐。该反应一般在常规的溶剂中进行，如水、醇类、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它对该反应无不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。在该反应中，当使用的化合物(III)为游离酸形式或其盐形式时，该反应优选在常规的缩合剂存在下进行，如N，N’-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N’-吗啉基乙基碳化二亚胺；N-环己基-N’-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺；N-N’-二乙基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺；N，N’-羰基双-(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯代乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙基酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯基磷酰基叠氮化物；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯；三苯膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺基苯基)-异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、三氯氧化磷等反应制备的称为Vilsmeier试剂等缩合剂。该反应还可在无机或有机碱存在下进行，如碱金属的碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺等。虽然反应温度并不关键，但该反应通常在冷却至温热下进行。本专利技术的目标化合物(I)可用常规的方法分离和纯化，如提取、沉淀、分级结晶、重结晶、层析等方法。可根据常规的方法，将得到的目标化合物(I)转化为其对应的盐。目标化合物(I)及其盐可包括溶剂化物。在原料化合物(II)和(III)中，新的化合物可根据下列实施例中说明的方法或其类似的方法制备。为呈现本专利技术的用途，以下证明化合物(I)的活性。试验方法-美舒麦角结合试验试验药物对5-HT2C结合部位的亲和力可通过评估其置换大鼠前额皮质中-美舒麦角的能力确定。所用方法与Pazos等在1984年公开的方法类似。在37℃下，在含有4mM CaCl2和0.1％抗坏血酸(pH 7.4)的TrisHCl缓冲液中，将所述膜混悬液(500μl)与-美舒麦角(1nM)孵育30分钟。在米安色林(1μM)存在下，测定非特异性结合。用30本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的酰胺化合物及其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是含Ｎ－杂环基团，它选自咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们各自可被一个或更多个低级烷基取代，Ｒ↑［２］是氢原子或者低级烷基，以及Ｒ↑［３］是 被噻吩基或者卤代苯基取代的苯基；被噻吩基、苯基或卤代苯基取代的噻吩基；被苯基取代的吡咯基；被苯基取代的噻唑基；被低级烷基和／或卤代（低级）烷基取代的吲哚基；芴基；或者咔唑基，条件是（１）当Ｒ↑［３］是被噻吩基取代的苯基；被低级烷基取代的 吲哚基；或者咔唑基时，Ｒ↑［１］的咪唑基可被一个或更多个烷基取代，（２）当Ｒ↑［３］是被卤代苯基取代的苯基时，Ｒ↑［１］的咪唑基可被两个低级烷基取代，或者（３）当Ｒ↑［３］是芴基时，Ｒ↑［１］是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、４－（ 低级烷基）－咪唑－１－基或者４，５－二（低级烷基）－咪唑－１－基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤清隆，GW斯皮尔斯，高桥史江，山田明，富岛昌纪，三宅宏，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]