用于治疗癌症和其它疾病的化学稳定化亚氯酸盐溶液制造技术

本发明专利技术公开了用稳定化亚氯酸盐基质调节免疫应答和治疗癌症的方法。稳定化的亚氯酸盐基质，当按其需要给哺乳动物使用时，能以与γ－干扰素类似的方式激活免疫细胞，但不影响炎症及休克相关的细胞因子，如α－肿瘤坏死因子的生成。稳定化亚氯酸盐基质也上调巨噬细胞中ＤＣＣ蛋白，一种其表达与肿瘤转化相关的蛋白的表达。通过激活巨噬细胞，稳定化亚氯酸盐基质由此可用作免疫调节剂及治疗癌症。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为免疫调节剂和抗癌剂的稳定化的亚氯酸盐基质。这种稳定化的亚氯酸盐基质抑制剂能以与γ-干扰素类似的方式影响巨噬细胞的激活，但不影响可引起副作用的细胞因子，如α-肿瘤坏死因子的释放。稳定化的亚氯酸盐基质也上调巨噬细胞中DCC蛋白，一种其表达与肿瘤转化相关的蛋白的表达。通过激活巨噬细胞，稳定化的亚氯酸盐基质由此可用作免疫调节剂及治疗癌症。免疫应答的一个共同特征是识别抗原(外来或被认作外来抗原的自身抗原)，和随后被免疫系统加工。典型地，抗原在细胞(通常是巨噬细胞，树状突细胞和其它抗原提呈细胞(APC))的细胞质、内质网(ER)和溶酶体内，或血清中被酶解，降解的抗原由MHCI或II类分子提呈到APC的表面。MHC分子的这种抗原表位提呈，以及随后结合到T细胞的T细胞受体(TCR)被称为抗原提呈。(罗德格斯J.R.等，临床免疫学原理和实践(Rodgers，J.R.，et al.，CLINICALIMMUNOLOGY，PRINCIPLES AND PRACTICE(RICH))“抗原和抗原提呈”，第7章，114-131页，莫斯比，圣路易斯，MO(1996))。用多种细胞因子或淋巴因子中的任何一种处理可以调节免疫应答。具体地，干扰素(IFNs)是一类细胞因子，它们在哺乳动物宿主对病原的抗性中起复杂和中心的作用，并发现在癌症治疗中有效。I型干扰素(IFN-α和IFN-β)由感染病毒的细胞分泌，而II型干扰素(IFN-γ)由活化条件下的T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)分泌。其它文献中，与IFN-α和IFN-β相比，IFN-γ具有在极低浓度下抑制细胞增殖的能力(Rubin B.Y.等(1980)美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)，77，5928)并激活细胞，包括自然杀伤细胞，杀伤T细胞，K细胞和巨噬细胞，由此具有癌症治疗作用。J.L.克雷恩等，国立癌症研究所杂志，61，871-874，1978(J.L.Craneetal.，J.Natl.Cancer Inst.)；J.E.布莱洛克等，细胞免疫学，(J.E.Blalock et al.，Cell Immunol.，)49，390-394，1980(其中报告γ干扰素的抗肿瘤活性是α和β干扰素的20到100倍)。美国专利5,268,169描述了用IFN-γ治疗卵巢癌。用纯化的重组干扰素治疗癌症和调节免疫应答已有有限的成功，这是因为重组物质生产需要高成本，并因为IFN-γ引起由炎症和休克相关的细胞因子如TNF-α刺激导致的副作用。此外，使用蛋白质类化合物如细胞因子会引起针对所使用蛋白的有害的免疫应答。已知有可静脉给药的化学稳定化的亚氯酸盐基质的水性溶液，其它含氯溶液也已经报道有医学用途。例如，美国专利5,019,402披露了一种溶液，其中包含二氧化氯或可释放二氧化氯的亚氯酸盐混合物，一种弱酸性缓冲液和一种热激活的糖，它可用于除含有红血球以外的保存血液成分的灭菌，例如，白细胞，血小板，凝集因子和球蛋白。全血中没有产生相应的灭菌作用，这可能是因为红血球比靶标微生物更快受二氧化氯攻击，因此，此剂也不适用于肠道外给药。DE-OS3213389，美国专利4,507,285和美国专利4,296,103描述了适用于外部或口服治疗的化学稳定化亚氯酸盐基质。除各种细菌感染以外，可能也可以此种方式进行病毒感染的外部治疗，如单纯疱疹和带状疱疹病毒，但文献中未报道以静脉给药方式用这些亚氯酸盐基质抑制抗原特异性免疫应答。欧洲专利EP 0 200 157和美国专利4,725,437进一步描述了将化学稳定化的亚氯酸盐基质溶液用于静脉和牙周给药。已经证明此剂可有效治疗白色念珠菌Candida albicans感染。在欧洲专利EP 0 200157中，已知将这种稳定化的亚氯酸盐基质以静脉和/或局部给药方式用于由寄生虫、真菌、细菌、病毒和/或支原体引起的感染病例。这种作用可以由吞噬细胞刺激来解释，它可由感染后短时间内亚氯酸盐络合物的单次有效给药而实现。PCT公开WO 99/17787，以整体形式在此引作参考，披露用化学稳定化的亚氯酸盐溶液抑制抗原特异性免疫应答。需要提供一种癌症治疗方案，其效果与IFN-γ相似，但仍要避免产生毒性物质如TNF-α。因此还需要开发一种治疗癌症和其它恶性肿瘤的方法，它使用一种物质，该物质具有IFN-γ的巨噬细胞激活性能，同时缺少该分子的炎症作用和毒性休克作用，如由激活TNF-α的表达而产生。因此本专利技术的目的是，通过使用一种具有免疫调节特性的无机化合物而提供一种治疗癌症的方法。本专利技术的另一目的是，通过用非蛋白IFN-γ体外激活患癌症个体的巨噬细胞然后将活化的细胞送入体内，提供一种治疗癌症的方法。与本专利技术的这些和其它目的相一致，提供一种治疗动物，如哺乳动物的癌症和其它恶性肿瘤的方法，其中包括使用含有稳定化的亚氯酸盐基质的有效量水性溶液。该方法与其它方法一样活化巨噬细胞，导致结肠癌缺失(DCC)蛋白表达的上调。有效量是5-100毫摩尔ClO2-/L溶液。在本专利技术的一个具体实施方案中，使用此方法治疗的癌症是那些以DCC蛋白表达减少为特征的癌症。在本专利技术的另一具体实施方案中，待处理的癌细胞选自结肠癌、胃癌、食道癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、胶质和神经母细胞瘤。与本专利技术的另一目的一致，提供治疗动物，如哺乳动物的癌症或其它恶性肿瘤的方法，其中该方法包括(a)从哺乳动物中取出巨噬细胞；(b)在足以增加DCC在巨噬细胞中的表达的条件下，将巨噬细胞与含有稳定化的亚氯酸盐基质的有效量水性溶液接触；和(c)将步骤(b)中的巨噬细胞送回哺乳动物体内。有效量是5-100毫摩尔ClO2-/L溶液。在本专利技术的一个具体实施方案中，使用此方法治疗的癌症是那些以DCC蛋白表达减少为特征的癌症。在本专利技术的另一具体实施方案中，待处理的癌细胞选自结肠癌、胃癌、食道癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、胶质和神经母细胞瘤。由以下优选具体实施方案的详细描述，本专利技术的目的、特性和优点将变得显而易见。本专利技术的亚氯酸盐基质溶液可根据体重进行体内给药，由此，因为血液中活性物质的连续破坏，此剂必须按一定时间间隔再次给药。那些本领域的技术人员能根据给出的体外数据和体重改变抗原提呈抑制溶液的浓度。因而，在说明书和权利要求书中，本领域的技术人员已知词组“有效量”是指一定量的溶液，当给不同体重的个体体内给药时，溶液将引起免疫应答调节并随后激活巨噬细胞和其它免疫细胞。典型地，亚氯酸盐基质溶液的有效抑制量将在约0.1ml/kg体重-约1.5ml/kg体重之间变化，优选约0.5ml/kg体重，及浓度变化范围约40-约80毫摩尔ClO2-/L，优选约60毫摩尔ClO2-/L。本专利技术的亚氯酸盐基质溶液优选在约3到7天中任何时间每天给药一次，优选5天，随后10到20天的休息期，优选14到18天，更优选16天，组成一个治疗周期。优选病人治疗一个以上治疗周期，更优选至少3个周期，最优选至少5个周期。一个替代治疗方案是，每天一次静脉给药本专利技术的亚氯酸盐基质溶液，为期5天，随后两天休息(也即，过周末)，再次连续5天给药，随后在1到4周中任何时间休息，由此组成一个治疗周期。优选病人治疗一个以上治疗周期，更优选3个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物癌症的方法，其中包括使用含有稳定化亚氯酸盐基质的水性溶液。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FW库尼，V科德尔亚，
申请(专利权)人：奥克索化学有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]