维得克西组合物制造技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，它包含大约１ｍｇ至大约１００ｍｇ的维得克西微粒和一种或多种可药用赋形剂。该组合物用于治疗或预防环加氧酶－２介导的疾病和病症。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可通过口服释放的包含维得克西(Valdecoxib)活性组分的药物组合物，制备该组合物的方法，通过给予接受治疗者所述组合物来治疗环加氧酶-2介导的疾病的方法，和所述组合物在生产药物中的应用。
技术介绍
Talley等人在美国专利5,633,272中公开了化合物4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯磺酰胺，本文也称作维得克西，以及制备该化合物和相关化合物的方法。维得克西具有下列结构 在上述美国专利5,633,272中公开了所记载的化合物包括维得克西作为有效的抗炎、镇痛和解热药，它对环加氧酶-2(COX-2)的抑制作用大大超过对环加氧酶-1(COX-1)的抑制作用，因此具有高度选择性。上述美国专利5,633,272中也包含关于给予所述化合物的制剂，包括可口服释放的剂型如片剂和胶囊剂的一般性参考。欧洲专利0 863 134中公开了可口服释放的组合物，它包含选择性环加氧酶-2抑制剂，特别是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基-磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，结合以赋形剂组分包括微晶纤维素、乳糖一水合物、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。国际专利WO 00/32189中公开了可口服释放的组合物，它包含选择性环加氧酶-2抑制剂，特别是塞利克西(celecoxib)，结合以选自适宜的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂等的赋形剂组分。维得克西具有相当低的水溶性，并由于该原因，建议通过非肠道途径给予可溶性更好的前药帕立克西(parecoxib)，它裂解后形成维得克西。例如参见Dionne(1999)，“COX-2抑制剂-IBC Conference，12-13 April 1999，Coronado，CA，U.S.A.”，Idrugs，2(7)，664-666。然而，显示良好生物利用度和即刻释放特性的维得克西的可口服释放剂型是有益的。如下文所述，在一系列环加氧酶-2介导的疾病和病症中指示或潜在地指示给予维得克西。因此，提供具有针对所述适应征特定生物利用度特性的可口服释放制剂是非常有益的。提供显示符合快速起效药动学的即刻释放口服制剂是特别有益的。在治疗环加氧酶-2介导的疾病和病症中，所述制剂代表重要的进展。专利技术概述现提供一种药物组合物，其中每单位剂量包含大约1mg至大约100mg维得克西微粒和一种或多种可药用赋形剂。在一个实施方案中，当对禁食接受治疗者口服给药时，单次剂量提供的维得克西血清浓度时间过程具有至少一种下列特性(a)给药后达到治疗阈浓度的时间不超过大约0.5小时；(b)给药后达到最大浓度的时间(Tmax)不超过大约3小时；和(c)最大浓度(Cmax)不低于大约100ng/ml。“治疗阈浓度”是指对于给予维得克西的特定适应征来说达到治疗效应的血清中维得克西的最小浓度。典型地，该阈浓度至少大约为20ng/ml，例如为大约25-大约75ng/ml。该组合物可以是离散的固体制剂形式如片剂、硬或软胶囊剂、锭剂、小药囊或软锭剂，一个或一小部分构成单次剂量；或者，该组合物可以是大体上均匀的可流动的制剂形式，如微粒或颗粒固体或液体悬浮液，其中单次剂量可通过目测方法量取。在目前优选的实施方案中，组合物以片剂形式存在，其中赋形剂包括水溶性稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。最优选地，粘合剂包含预凝胶化淀粉。本专利技术还提供了治疗适于用环加氧酶-2抑制剂治疗的患者的内科疾病的方法，该方法包括口服给予本专利技术组合物，每天1-大约4次。本专利技术的其它特性中一部分是显而易见的并且下文将指出另一部分。附图的简要说明附图说明图1是说明本专利技术维得克西片剂典型制备方法的流程图。图2是说明本专利技术维得克西片剂另一制备方法的流程图。图3是显示犬口服给予本专利技术维得克西片剂后血浆维得克西浓度的曲线图。图4是显示人口服给予本专利技术维得克西片剂后血浆维得克西浓度的曲线图。专利技术详述本专利技术组合物每单位剂量包含大约1mg至大约100mg维得克西微粒。该组合物是即刻释放剂型，当口服给予患有所治疗疾病的受治疗者，特别是人时，能够迅速减轻环加氧酶-2介导的疾病。据信，如果不受任何理论的限制，本专利技术组合物所获得的优良的临床作用是由维得克西改善的生物利用度产生的，特别是当口服给予该组合物时，由维得克西在胃肠道出人意外地有效吸收产生的。该有效吸收可由本领域技术人员通过监测所治疗对象在给药后的一段时间内血清维得克西浓度证实。要求在尽可能短的时间内达到相当有效环加氧酶-2抑制作用的维得克西血清浓度阈值。如上所述，在一个实施方案中，当口服给予禁食接受治疗者时，单次剂量提供的维得克西血清浓度时间过程具有至少一种下列特性(a)给药后达到治疗阈浓度(典型地至少为大约20ng/ml)的时间不超过大约0.5小时；(b)给药后达到最大浓度的时间(Tmax)不超过大约3小时；和(c)最大浓度(Cmax)不低于大约100ng/ml。应该理解，在提供满足上述任一标准(a)-(c)的血清浓度有效的剂量单位中维得克西的量将依赖于所治疗对象的体重。例如，如果接受治疗的对象是小孩或小动物(例如狗)，那么在所指出的大约为1mg至大约100mg范围内相对低的维得克西量就可能提供满足标准(a)-(c)中至少一项的血清浓度。如果接受治疗的对象是成人或大动物(例如马)，那么所指出的血清浓度可能需要相对大剂量的维得克西。对于成人来说，为提供所指示的血浆浓度，每单位剂量本专利技术组合物中适宜的维得克西的量典型地为大约5mg至大约40mg。在优选的具体实施方案中，当口服给予禁食成人患者20mg剂量时，组合物的生物利用度是，(a)在给药后不超过大约0.5小时达到维得克西血浆浓度20ng/ml，更优选50ng/ml；(b)给药后Tmax不超过大约3小时；和(c)Cmax不低于大约100ng/ml。本专利技术组合物包含微粒形式的维得克西。例如通过碾磨或研磨、或者通过从溶液中沉淀产生的初级维得克西微粒可聚集形成第二级聚合体颗粒。除非另外说明，本文所使用的术语“粒度”是指初级微粒最长维度的大小。相信，粒度是影响维得克西临床效力的重要参数。因此，在一个实施方案中，组合物具有一个维得克西粒度分布使得D90粒度小于大约75μm。“D90粒度”在本文定义为90％(重量比)的颗粒最长维度小于所述颗粒大小的粒度。另外或可选择地，本专利技术组合物中维得克西颗粒的重均粒度优选地为大约1μm至大约10μm，最优选为大约5μm至大约7μm。在另一实施方案中，本专利技术组合物中维得克西颗粒的重均粒度为大约10nm至大约1000nm(1μm)，例如，为大约100nm至大约400nm，或者为大约500nm至大约800nm。本专利技术组合物包含维得克西与一种或多种选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂和润滑剂的赋形剂。在一个优选的实施方案中，至少一种赋形剂是水溶性稀释剂或润湿剂。相信，所述水溶性稀释剂或润湿剂有助于维得克西在胃肠道的分散和溶解。优选地至少水溶性稀释剂是存在的。在另一优选的实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在另一优选的实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂；如上所述，特别优选预凝胶化淀粉作为粘合剂。在另一优选的实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。特别优选地，除维得克西外，所述组合物包含水溶性稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的每一个。本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，每剂量包含大约１ｍｇ至大约１００ｍｇ维得克西微粒和一种或多种可药用赋形剂，其中当口服给予禁食接受治疗者时，单次剂量提供的维得克西血清浓度时间过程具有至少一种下列特性：（ａ）给药后达到治疗阈浓度的时间不超过大约０．５小时； （ｂ）给药后达到最大浓度的时间（Ｔ↓［ｍａｘ］）不超过大约３小时；和（ｃ）最大浓度（Ｃ↓［ｍａｘ］）不低于大约１００ｎｇ／ｍｌ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S纳德卡尼，TT卡拉利，MJ康特尼，S德赛，
申请(专利权)人：法马西亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]