改善三环氨基醇衍生物的溶解度的方法技术

以在消化道内表现出良好的吸收性的口服制剂形式提供了适用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、高脂血症等的化合物。一种改善通式（１）的三环氨基醇衍生物或其盐的溶解度的方法，其特征在于，应用呈非晶态物质形式的这些衍生物或盐，其中，Ｒ↑［１］是低级烷基或苄基；＊表示不对称碳原子；Ｒ↑［２］是氢，卤原子或羟基；而且，Ａ是通式（２）或（３）表示的取代基（其中，Ｘ是ＮＨ、Ｏ或Ｓ）。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种改善通式(1)表示的三环氨基醇衍生物或其盐的溶解度的方法 其中R1表示低级烷基或苄基；*表示不对称碳原子；R2表示氢原子，卤原子或羟基；而且A表示下列基团中的一个 其中，X表示NH、O或S，其特征在于，应用呈无定形状态的、通式(1)表示的三环氨基醇衍生物或其盐；一种包含它的药物组合物；以及一种制备它的方法。
技术介绍
已知具有β3-兴奋活性的上述通式(1)的三环氨基醇衍生物或其盐(下文将它简称为“通式(1)的化合物”)表现出降血糖活性和脂解活性，所以适用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、高脂血症等。已详细报导了一种制备所述化合物的方法。至于上文示出的作为治疗或预防糖尿病、肥胖症、高脂血症等药物的通式(1)的化合物的生产，就连简单的报导也没有。过去尚未确定是否能具体地制备含所述化合物的、期望的药物制剂。本专利技术的公开内容在上述情况中，缺乏关于所述药物制剂的适当信息，也不清楚是否可仅仅通过常规制备方法来完成期望的药物制剂的制备，本专利技术人探讨了这些问题。结果，证实通式(1)的化合物的溶解度远远不够，从而证实口服含所述化合物的常规制剂的吸收性差。本专利技术人进行了深入研究以解决上述最近证实的问题。结果，本专利技术人发现了，通式(1)的化合物具有极好的结晶性，按常规方法制备时以晶体形式获得，从而得出这一可能性，即，这种良好的结晶性降低了所述化合物的吸收性。于是，本专利技术人通过证实下列情况而完成了本专利技术呈无定形状态的通式(1)的化合物的应用显著改善了它们的溶解度，而且在特定的药物上可接受的载体存在下可进一步改善溶解度。也就是说，本专利技术涉及一种改善上述通式(1)表示的三环氨基醇衍生物或其盐的溶解度的方法，其特征在于，应用呈无定形状态的通式(1)的三环氨基醇衍生物或其盐。此外，本专利技术还涉及一种药物组合物，其特征在于，该组合物包含呈无定形状态的上述通式(1)的三环氨基醇衍生物或其盐与药物上可接受的载体；并且涉及它的制备方法。本说明书包括日本专利申请No.11-283033(它是本申请的优先权的基础)的说明书和/或附图中描述的内容。通式(1)的化合物显示良好的结晶性，所以可被轻易纯化。发现了，当在JP-A-9-249623(WO 97/25311)和WO 99/01431的实施例中所示常规条件下合成它们时，以晶体形式获得它们。通式(1)中的R1表示低级烷基或苄基，其中，低级烷基指含1～4个碳原子的直链或支化的饱和烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。通式(1)中的R2表示氢原子，卤原子或羟基。本文应用的卤原子可以是氟、氯、溴或碘，氟、氯和溴是优选的。通式(1)中的A表示前述式中的取代基之一，其中，X表示NH、O或S。A可能优选是咔唑环。通式(1)中的*表示不对称碳原子。所以，三环氨基醇衍生物或其盐可能是旋光体。按本专利技术，不但可选择任意的旋光体，而且可选择外消旋形式(它是旋光体的混合物)。就活性来说，选择旋光R型是特别优选的。本专利技术通式(1)的化合物的盐可以是已知的盐，它们的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐和甲磺酸盐，以及与旋光酸(例如，樟脑磺酸、扁桃酸或取代扁桃酸)的酸加合盐。在它们中，药物上可接受的盐是特别优选的。当制备本专利技术通式(1)的化合物的盐时，可这样以晶体形式获得所述化合物的酸加合盐，即，将所述化合物(游离形式)溶于醇(例如，甲醇或乙醇)，往其中添加相当量至数倍量的酸。使用的酸可以是药物上可接受的无机酸或有机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸或甲磺酸。通式(1)表示的本专利技术化合物显示良好的结晶性，所以可被轻易纯化。当在JP-A-9-249623(WO 97/25311)和WO 99/01431的实施例中所示常规条件下合成它们时，确实以晶体形式获得它们。证实了，按它们的实施例方法获得的通式(1)化合物具有很低的水溶性(如参比实施例1中所示)。应考虑下列事实来理解这种很低水溶性的通式(1)的化合物，即，按日本药典(第13版)的通则将所述化合物分类成“微溶的”或“非常微溶的”。此外，一个关于测定人体中口服化合物吸收速率的模型试验显示，所述化合物在消化液中的溶解度是水中溶解度的约1/20或更小。因此，发现了所述组合物的这一缺点当口服它们时，它们不能提供有效的药效，这是由于它们在消化道中的差吸收性的缘故(这是由它们在其中的很低溶解度引起的)。本专利技术改善了通式(1)的化合物的溶解度，于是提供了改善它们的吸收性的技术方法。通式(1)的化合物的阐释性实例(它们不是限制性的)包括N--1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；N′--1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲磺酰胺；N-甲基--1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺；N--1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；N--1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺；以及N--1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺；及其盐。特别是，优选的实例包括N--1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺；N--1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；N--1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；以及N--1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺；及其盐。如上所述，本专利技术化合物可呈任意旋光形式或外消旋形式，而旋光的R型可能是特别优选的。这些化合物优选具有药物上可接受的纯度，该纯度通常可以是90％或更大，优选是95％或更大，更优选是98％或更大，特别优选可以是99％或更大。不论通式(1)化合物是否是无定形的，可基于它的结晶度测定它的无定形状态程度(例如，通过粉末X射线衍射法测定)。通常，无定形状态程度可用如下方程表示无定形状态程度＝100-结晶度粉末X射线衍射法是这样一种方法它包括，用X射线照射粉末样品迫使含于样品物质中的电子振动，再测定在每个衍射角由强迫振动的电子引起的相干散射X射线的衍射强度。用X射线衍射图以相应于每个衍射角的衍射强度表示测定数据。晶态物质的X射线衍射图显示三角形的尖锐峰，它们是构成所述物质的每种化合物的每种晶形所固有的特征峰。另一方面，无定形物质显示弱的相干散射X射线强度和具有宽大的晕模式的X射线衍射图(具有扩散最大值)，这是由于，无定形物质没有明显有序的结构，而含于其中的分子都是无规排列的。因此，可基于它们的X射线衍射图和/或结晶度区别无定形物质与晶态物质。按本专利技术通过粉末X射线衍射法的测定可用Shimadzu粉末X射线衍射仪(XRD-6000)在下列测定条件下进行。测定条件对阴极CuX射线管电压40kVX射线管电流30mA测角计驱动桥(driving axle)θ-2θ扫描范围3～49.98°扫描速率2°/min用Shimadzu粉末X射线衍射仪的软件(soft)获得了结晶度，即，通过对测得数据的Lorentz(洛伦兹)偏振化因子进行校正计算处理，分别计算来自晶态物质的峰的积分强度(Icr)和来自无定形物质的峰的积分强度(Ia)，从而计算试样中结晶部分的浓度(即，由下列方程表示的基于它们的比率的结晶度)X=11+K×IaIcr×100]]>其中，X是结晶度；Icr是晶态部分的积分强度；Ia是无定形部本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改善通式（１）表示的三环氨基醇衍生物或其盐的溶解度的方法：＊＊＊ （１）其中：Ｒ↑［１］表示低级烷基或苄基；＊表示不对称碳原子；Ｒ↑［２］表示氢原子，卤原子或羟基；而且Ａ表示下列基团中的一个：＊＊＊其中， Ｘ表示ＮＨ、Ｏ或Ｓ，其特征在于，应用呈无定形状态的、通式（１）表示的三环氨基醇衍生物或其盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：住田行男，铃木一美，奈须正昭，原利己，
申请(专利权)人：旭化成株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]